Alpha-1-Antitrypsin (AAT)-Mangel, hereditärer

MIM 107400

Einführung

Alpha-1-Antitrypsin (AAT) ist eine unspezifische Antiprotease, deren physiologische Funktion in der Inhibition ubiquitärer Proteasen wie z.B. Trypsin und Chymotrypsin besteht. Auch werden Kollagenasen, Plasmin, Kallikrein, Urokinasen, Renin und die Gerinnungsfaktoren XI und XII gehemmt. Alpha-1-Antitrypsin wird in Hepatozyten, Alveolarmakrophagen und Blutmonozyten synthetisiert, aus denen es in das Blutplasma sezerniert wird. Dort liegt die normale Konzentration zwischen 90 und 250 mg/dl, steigt jedoch als Antwort auf vermehrte Freisetzung von Proteasen bei Infektionen (Akute-Phase-Protein) an. Schwerer AAT-Mangel ist eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung, die in Mitteleuropa mit einer Inzidenz von 1 : 3000 auftritt. Klinisch auffällig werden Betroffene, wenn ihre AAT-Plasma-Konzentration unter 35% des mittleren Referenzbereichswertes sinkt. Die klinischen Folgen des schweren AAT-Mangels sind chronische Leber-, Nieren- und Lungenerkrankungen. Grundsätzlich kann sich ein AAT-Mangel in jedem Lebensalter klinisch manifestieren. Bei schwerem Mangel treten erste Symptome aber typischerweise im 3. Lebensjahrzehnt auf. In der Lunge führt ein Mangel von AAT durch Hemmung der Elastase neutrophiler Granulozyten zu überschüssiger Proteaseaktivität. Hierdurch wird das Bindegewebe der Alveolaren und Kapillaren angegriffen und zerstört. Die Folge sind Symptome in Form von Husten und Belastungsdyspnoe. Im 4. Lebensjahrzehnt manifestiert sich die Krankheit unter Ausbildung progredienter Lungenemphyseme (COPD, chronic obstructive pulmonary disease). Bei homozygoten und compound-heterozygoten Genträgern besteht zusätzlich eine Prädisposition für Leberschäden, -zirrhose und die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms. Die im Erwachsenenalter auftretende, durch AAT-Mangel bedingte Hepatopathie ist in der Regel progredient. Es gibt jedoch auch Hepatopathien mit reversiblen ikterischen Phasen, die typischerweise an Schmerzen im rechten Oberbauch erkannt werden können. Etwa 10 bis 15% der Patienten mit AAT-Mangel entwickeln eine Leberzirrhose bzw. ein hepatozelluläres Karzinom, wobei allerdings das Auftreten viraler Infektionen eine entscheidende Rolle zu spielen scheint. Raucher stellen eine besondere Risikogruppe dar, da der Zigarettenrauch Oxidantien freisetzt, die einen Teil der Antiproteasen inaktivieren und somit ein bestehendes Ungleichgewicht von Proteasen und Antiproteasen verstärken. Bei ihnen treten erste Symptome 5 bis 10 Jahre früher als bei vergleichbaren Nichtrauchern auf. Auch der Krankheitsverlauf wird bei rauchenden Lungenemphysempatienten mit einer um bis zu 10 Jahren herabgesetzten Lebenserwartung beeinflußt.

Genetik

Molekulargenetisch kann der AAT-Mangel auf bestimmte Allelkonstellationen der Betroffenen zurückgeführt werden. So konnten über 100 Allelvarianten des AAT-Gens identifiziert werden, die nach ihrer isoelektrischen Fokussierung mit Buchstaben benannt wurden. Klinisch relevant sind dabei diejenigen Varianten, die physiologisch zu einer mangelnden Serumkonzentration von AAT führen. Zwei Allele, das PiZ- und das PiS-Allel, können mit einem AAT-Mangel-Phänotyp assoziiert werden, während das PiM-Allel das normale und häufigste Allel ist. Abhängig von der Allelverteilung kann es zu unterschiedlicher Ausprägung des Phänotyps (PiZ/PiZ, PiS/PiS, PiZ/PiS etc.) kommen. Bei den homozygoten Allelkonstellationen PiZ/PiZ sowie PiS/PiS kommt es zu dem gravierendsten Phänotyp mit AAT-Konzentrationen, die um 90% unter dem Referenzwert liegen. 10% der Neugeborenen mit dieser Allelkonstellation zeigen einen Icterus neonatorum prolongatus mit Übergang in eine Leberzirrhose. Gemischt heterozygote Allelverteilungen sind unauffällig, wenn es sich um PiS/PiM oder PiZ/PiM Konstellationen handelt. Eine kritische compound-heterozygote Allelkombination ist die PiZ/PiS- Verteilung. Individuen mit dieser Allelkombination können schwere Lungenveränderungen entwickeln, wenn sie außerdem Zigaretten rauchen, staubexponiert sind oder an bronchialen Infekten leiden.

Indikation

• Patienten mit vorliegendem AAT-Mangel
• Patienten mit positiver Familienanamnese zur Ermittlung des Genträgerstatus
• Pränataldiagnostik bei begründetem Verdacht auf homozygoten Genträgerstatus
• Patienten mit unklarer chronischer Hepatitis oder Leberzirrhose
• Patienten mit chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen und Emphysemen

Diagnostik

Der Mutationsnachweis im Alpha-1-Antitrypsin-Gen wird mittels Polymerase-Kettenreaktion und anschließender Sequenzierung des Genlocus auf Chromosom 14q31-32 geführt. Speziell das PiS-Allel (E264V-Mutation) in Exon 3 und das PiZ-Allel (E342K-Mutation) in Exon 5 werden nachgewiesen. Auf Wunsch kann auf weitere Allelkombinationen untersucht werden.

Untersuchungsmaterial: mind. 1 ml EDTA-Blut (Versand durch Post oder Boten)

Dauer der Untersuchung: 1 - 2 Wochen

Sonstiges

Eine frühzeitige diagnostische Absicherung empfiehlt sich zur Prävention und zur Therapie von betroffenen Genträgern. So kann nach molekulargenetischer Typisierung eine Substitutionstherapie mit humanem Alpha-1-PI (Protease-Inhibitor) indiziert sein oder der Nutzen von Grippe-Schutzimpfungen bzw. die frühzeitige Therapie bakterieller Infekte abgeschätzt werden.

Literatur

• Berninger, R. W.; Teixeria, M. F.: “Alpha-1-anti-trypsin: the effect of anticoagulants on the trypsin inhibitory capacity, concentration and phenotype“. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 23: 277 (1985).
• Braun, J.; Welle, S.; van Wees, J. et al.: „Dauersubstitution bei homozygoten Alpha-1-Antitrypsin-Mangel“. Dtsch. Med. Wschr. 115: 889 (1990).
• Hammerberg, G.; Keren, D.: “Polymerase Chain Reaction Mediated Site Directed Mutagenesis Detection of Z and S Alpha-1-Antitrypsin Alleles in Family Members“. J. Clin. Lab. Anal. 10: 384-388 (1996).
• Janus, E. D.; Phillips, N. T.; Carrel, R. W.: “Smoking, lung function and alpha-1-antitrypsin deficiency“. Lancet II: 152 (1985). Leonhardt, L.: „Alpha-1-Antitrypsin-Mangel“. Diagnose und Labor 39: 78 (1989).