Androgenrezeptor-Defizienz

MIM 313700

Einführung

Für eine normale Spermatogenese aller Säuger einschließlich des Menschen ist das Androgen Testosteron unerläßlich. Dieses Steroidhormon vermittelt seine Wirkung durch Bindung an den Androgen-Rezeptor (AR), der durch das AR-Gen auf dem X-Chromosom kodiert wird. Während die meisten Männer mit beeinträchtigter Spermatogenese normwertige Serum-Androgen-Konzentrationen aufweisen, zeigen etwa 10 bis 15% der betroffenen Männer Mutationen im Androgenrezeptor, welche sowohl in der Ligandenbindungs- als auch in der Transaktivierungsdomäne dieses Steroidhormon-Rezeptors liegen können.

Genetik

Das Gen für den Androgen-Rezeptor konnte auf dem X-Chromosom (Xq11-12) lokalisiert werden, umfaßt etwa 90 Kilobasen und enthält acht Exone. Das Protein wird bei einer Länge von 910 - 919 Aminosäuren in drei funktionelle Domänen unterteilt, die denen anderer Steroidhormon-Rezeptoren entsprechen. Einem großen aminoterminalen Ende, welches vorwiegend für die Transkriptionsregulierung verantwortlich ist, folgen eine DNA-Bindungsdomäne und eine Liganden-Bindungsdomäne. In der Transaktivierungsdomäne (im Exon 1) des Androgen-Rezeptors befindet sich ein Bereich, in dem ein Trinukleotid (CAG) mehrfach hintereinander vorkommt. Diese Triplett-Wiederholung kodiert für einen Polyglutamin-Bereich im Rezeptor. Während Männer ohne Spermatogenesedefekte 20 bis 27 Sequenzwiederholungen aufweisen, zeigen Männer mit Fertilitätsproblemen häufig eine erhöhte Anzahl von Glutamin-Tripletts (mehr als 27 Repeats). Neben dieser Triplettrepeat-Verlängerung im Exon 1 des AR-Gens gibt es auch eine Punktmutation im Exon 8 (Austausch von Adenin nach Guanin), die zu einer Beeinträchtigung der Spermatogenese führt. Durch diesen Basenaustausch kommt es an der Position 886 des Androgenrezeptor-Proteins zum Austausch der Aminosäure Methionin gegen Valin (M886V). Diese Mutation führt bei betroffenen Männern zu einer ausgeprägten Oligospermie.

Indikation

• Patienten mit schwerer Oligospermie (Spermienzahl <10x106/ml)
• Patienten mit Azoospermie (keine Spermien im Spermiogramm nachweisbar)
• zur Vorbereitung einer intracytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI)

Diagnostik

CAG-Repeat: Die Ermittlung der Länge des Polyglutamin-Bereiches erfolgt durch Amplifikation der CAG-Repeats im Exon 1 des AR-Gens mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR). Anschließend wird die Größe der PCR-Produkte mit Hilfe einer automatisierten Polyacrylamid-Gelelektrophorese bestimmt und die CAG-Repeatlänge daraus ermittelt.
M886V: Mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) wird das Exon 8 des AR-Gens amplifiziert und anschließend sequenziert.

Untersuchungsmaterial: mind. 1 ml EDTA-Blut (Versand durch Post oder Boten)

Dauer der Untersuchung: 1 - 2 Wochen

Sonstiges

Während eine leichte Erhöhung der CAG-Repeatzahl im Exon 1 des Androgenrezeptor-Gens die Spermatogenese des Mannes beeinträchtigt, führt eine starke Erhöhung (40 bis 52 Repeats) zu einer neurologischen Erkrankung, der spinalen Muskelatrophie vom Typ Kennedy (SBMA). Eine Verminderung der Repeatzahl (weniger als 17-malige Sequenzwiederholung) ist dagegen statistisch mit einem erhöhten Prostatakarzinom-Risiko assoziiert.

Literatur

• Aiman, J.; Griffin, J.E.: “The frequency of androgen receptor deficiency in infertile men“. J. Clin. Endocrinol. Metab. 54: 725-732 (1982).
• Dowsing, A.T.; Yong, E.L., Clark, M.; McLachlan, R.I.; de Kretser, D.M.; Trounson, A.O.: “Linkage between male infertility and trinucleotide repeat expansion in the androgenreceptor gene“. The Lancet 354: 640-643 (1999).
• Ghadessy, F.J.; Lim, J., Abdullah, A.A.R.; Panet-Raymond, V.; Choo, C. K.; Lumbroso, R.; Tut, T.G.; Gottlieb, B.; Pinsky, L.; Trifiro, M.A.; Yong, E.L.: “Oligospermic infertility associated with an androgen receptor mutation that disrupts interdomain and coactivator (TIF2) interactions“. J. Clin. Invest. 103: 1517-1525 (1999).
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