Angelman-Syndrom

Steroid-21-Hydroxylasedefizienz

OMIM 201910

Einführung
Das Adrenogenitale Syndrom (AGS) ist ein Stoffwechseldefekt, der aus Enzymdefekten der Nebennierenrinde resultiert. In den weitaus häufigsten Fällen handelt es sich um genetische Defekte der Steroid-21-Hydroxylase (CYP21 bzw. CYP21B). Ihre Funktion ist normalerweise die Hydroxylierung von 17-Hydroxy-Progesteron an Position 21 zu 11-Desoxykortisol . 95% aller Störungen der adrenalen Steroidbiosynthese beruhen auf einer 21-Hydroxylase-Defizienz, die restlichen 5% auf einer 11-Hydroxylase-Defizienz. Der Ausfall dieses Enzyms bewirkt eine unzureichende Biosynthese von Kortisol und über einen Feedback-Mechanismus die vermehrte Bildung von adrenocorticotropem Hormon (ACTH). Als Folge kommt es zu einer Erhöhung der Androgenkonzentrationen.
Weibliche Betroffene mit klassischem AGS zeigen eine vergrößerte Nebenniere und es bestehen deutliche Virilisierungserscheinungen, die sich in der Verschmelzung der Labien und einer Klitorishypertrophie bis zur vollständigen Maskulinisierung (Stadien I bis V nach Prader) äußert. Patientinnen mit Stadium I und II haben noch getrennte Urethra- und Vaginalöffnungen, im Stadium III bis V nur noch eine Urogenitalöffnung, die sich jedoch weiter distal in Urethra und Vagina teilen kann. Patientinnen aller Stadien entwickeln einen männlichen Körperbau und Hirsutismus, wobei sie durch beschleunigte Skelettreifung für ihr Alter zu groß, später aber durch vorzeitige Beendigung des Längenwachstums zu klein sind. In schweren Fällen besteht auch ein Salzverlust mit lebensbedrohlichen Krisen, die mit starkem Erbrechen, Fieber und Gewichtsverlust einhergehen. Weibliche Betroffene mit mildem AGS oder mit heterozygotem AGS zeigen milde Virilisierungserscheinungen wie polyzystische Ovarien, Akne, unregelmäßige Menses und/oder Hirsutismus.
Bei männlichen Betroffenen besteht in schweren Fällen eine Pseudopubertas praecox mit Penisvergrößerung und pigmentiertem Skrotum und evtl. ein Salzverlustsyndrom. Dabei wachsen auch männliche Betroffene eher schneller, bleiben aber durch den vorzeitigen Verschluß der Epiphysenfugen letztendlich im Erwachsenenalter klein. Auch hier kann das AGS als nicht-klassische Form (Late-Onset-AGS) mildere Verlaufsformen annehmen und dann erst in der Pubertät auftreten oder ganz unbemerkt bleiben. Aber auch diese kryptischen Formen sind biochemisch und molekulargenetisch nachzuweisen. Männer mit AGS können eine Oligozoospermie und damit Fertilitätsprobleme zeigen. Diese lassen sich aber gut therapieren.
Besteht im Falle einer Schwangerschaft für das ungeborene Kind ein erhöhtes Risiko, von einem AGS betroffen zu sein, sollte frühzeitig eine Corticoid-Therapie der Mutter eingeleitet werden, um Virilisierungs-erscheinungen bei weiblichen Feten zu vermeiden. Nach Bestimmung des Geschlechts und des Genotyps kann bei allen männlichen Feten und bei allen nicht betroffenen weiblichen Feten die Therapie abgesetzt werden; bei betroffenen weiblichen Feten sollte sie bis zur Geburt fortgeführt werden.
Das Gen für die Steroid-21-Hydroxylase liegt auf dem kurzen Arm des Chromosoms 6 und umfaßt 10 Exone mit einer Gesamtlänge von etwa 60 000 Basenpaaren.
Der Steroid-21-Hydroxylase-Mangel stellt die häufigste der angeborenen Störungen der Steroidbiosynthese dar. Bei etwa 40% der Kinder mit prämaturer Pubarche kann man von einem heterozygoten Genträgerstatus für den 21-Hydroxylase-Defekt ausgehen.
Das Adrenogenitale Syndrom folgt einem autosomal rezessiven Erbgang; die klassische Form kommt in der kaukasischen Bevölkerung mit einer Frequenz von etwa 1 : 15000 Neugeborene vor. Bei der nicht-klassischen Form beträgt die Prävalenz ca. 1 : 27, bei Frauen mit Hyperandrogenämie ist sie wahrscheinlich noch höher.

Genetik

Das Gen für die Steroid-21-Hydroxylase liegt auf dem kurzen Arm des Chromosoms 6 und umfaßt 10 Exone mit einer Gesamtlänge von etwa 60 000 Basenpaaren. Der Steroid-21-Hydroxylase-Mangel stellt die häufigste der angeborenen Störungen der Steroidbiosynthese dar. Bei etwa 40% der Kinder mit prämaturer Pubarche kann man von einem heterozygoten Genträgerstatus für den 21-Hydroxylase-Defekt ausgehen.
Das Adrenogenitale Syndrom folgt einem autosomal rezessiven Erbgang; die klassische Form kommt in der kaukasischen Bevölkerung mit einer Frequenz von etwa 1 : 15000 Neugeborene vor. Bei der nicht-klassischen Form beträgt die Prävalenz ca. 1 : 27, bei Frauen mit Hyperandrogenämie ist sie wahrscheinlich noch höher.

Indikation

Klinische Anzeichen einer kongenitalen adrenalen Hyperplasie und biochemische Hinweise auf eine Anhäufung von 17-Alpha-Hydroxy-Progesteron (17-OH-P)
Genetische Diagnostik als Ergänzung zum ACTH-Test bei Kinderwunsch und potentiell heterozygotem Genträgerstatus
Pränataldiagnostik bei Risikoschwangerschaften (Eltern als Überträger des AGS)
Phänotypische Hinweise: Hirsutismus, Großwuchs, akzeleriertes Knochenalter, prämature Pubarche, Klitorishypertrophie

Diagnostik

Der Mutationsnachweis erfolgt mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und anschließender automatischer Sequenzierung. Es wird auf alle bekannten Mutationen des 21-Hydroxylase-Gens auf Chromosom 6 (direkte Genotypisierung) untersucht. Zusätzlich wird eine quantitative PCR im Promotor-, Exon 3- und Exon 8-Bereich durchgeführt, um größere Duplikationen oder Deletionen zu erfassen.

Untersuchungsmaterial:
(Versand durch Post oder Boten; Chorionzottenmaterial kühlen)

3 - 5 ml EDTA-Blut oder
ca. 2 ml Fruchtwasser oder
ca. 10 mg Chorionzottenmaterial

Dauer der Untersuchung:

Direkter Gentest - Sequenzierung: 3 bis 4 Wochen
Pränataldiagnostik (nach Anmeldung): innerhalb einer Woche

Sonstiges

Die pränatale Diagnostik ist für weibliche Individuen von besonderer Bedeutung, da durch Gabe eines plazentagängigen Kortisolderivates, das die ACTH-Produktion blockiert, eine Virilisierung verhindert werden kann.
Als Therapie wird im Kindesalter Hydrocortisol als Dauerbehandlung verschrieben. Nach Abschluß des Längenwachstums wird mit Prednison substituiert. Die pränatale Therapie erfolgt mit Dexamethason (Glucocorticoid-Suppressionstherapie).

Literatur

David, M.; Forest, M.G.: “Prenatal treatment of congenital adrenal hyperplasia resulting from 21-hydroxylase deficiency“. J. Pediatr. 105: 799-803 (1984).
Day, D.J.; Speiser, P.W.; Perrin, C.W.; Barany, F.: “Detection of Steroid 21-Hydroxylase alleles using gene-specific PCR and a multiplexed ligation detection reaction“. Genomics 29: 152-162 (1995).
Day, D.J., Speiser, P.W., Schulze, E.: “Identification of non-amplifying CYP21 genes when using PCR-based diagnosis of 21-hydroxylase deficiency in congenital adrenal hyperplasia (CAH) affected pedigrees“. Hum. Mol. Gen. 5,12: 2039-2048 (1996).
Dörr, H.G.; Sippell, W.G.; Willig, R. P.: „Pränatale Diagnostik und Therapie des Adrenogenitalen Syndroms (AGS) mit 21-Hydroxylase-Defekt“. Geburtsh. u. Frauenheilk. 52: 586-588 (1992).
Dörr, H.G.; Sippell, W.G.: „Adrenogenitales Syndrom (AGS) mit 21-Hydroxylase Defekt“. Monatsschr. Kinderheilkd. 141: 609-621 (1993).
Knorr, D.: „Das congenitale adrenogenitale Syndrom“. Monatsschr. Kinderheilkd. 133: 327-35 (1985).
Wedell, A., Xu, C., Luthman, H.: “A steroid 21-hydroxylase allele concomitantly carrying four disease-causing mutations is not uncommon in the Swedish population“. Hum. Gen. 93: 204-206 (1994).