Faktor V-Leiden-Mutation

Faktor V-Gen assoziiertes Risiko für thromboembolische Erkrankungen

MIM 227400

Einführung

Der Blutgerinnungsfaktor V ist Bestandteil der gemeinsamen Endstrecke des extrinsischen und des intrinsischen Gerinnungssystems. Im aktiven Zustand führt er zur Aktivierung von Thrombin, welches wiederum einerseits Fibrin aktiviert und andererseits zu einer irreversiblen Thrombozyten-aggregation führt (Abb. 1).

Abb.1: Darstellund ger Antikoagulationsregulation. Durch die proteolytische Aktivität von Thrombin wird der inaktive Faktor V in den aktiven Faktor V umgewandelt. Dieser wird von dem APC gespalten. Durch die Faktor-V-Leiden Mutation erkennt das APC den aktiven Faktor V nicht und die Spaltung findet nicht statt. Die Antikoagulationskaskade wird inhibitiert.

Damit wirkt Faktor V prinzipiell gerinnungsfördernd. Als Gegenregulation aktiviert Thrombin im membrangebundenen Zustand aber auch das Protein C (APC = aktiviertes Protein C), welches wiederum Faktor V und Faktor VIII proteolytisch inaktiviert. Damit kann ein physiologisches Gleichgewicht aufrecht erhalten werden. Venenthrombosen stellen mit einer Prävalenz von 0,1% der Gesamt-bevölkerung ein ernstes Gesundheitsproblem dar. Die häufigste Ursache für tiefe Thrombosen ist ein Mangel an aktiviertem Protein C (APC) bzw. eine Resistenz gegenüber diesem Protein (Tab. 1).

Tab.1: Genetische defekte der vererbten Thrombophilie.

APC-Resistenz wird zu über 95% durch eine Punktmutation im Faktor V-Gen verursacht. Diese Mutation, auch Leiden-Mutation genannt, tritt bei 3 bis 7% der europäischen Gesamtbevölkerung heterozygot und bei bis zu 0,1% homozygot auf. Sie stellt damit eine der häufigsten monogenen Störungen dar.
Durch einen Aminosäureaustausch von Arginin gegen Glutamin an Position 506 des Faktor V-Proteines kann APC den Faktor V sehr viel weniger effizient spalten, da das defekte Protein nicht mehr vom katalytischen Zentrum des APC erkannt wird. Durch die fehlende Spaltung des Faktor V wird der antikoagulante Regulationsmechanismus inhibiert. Die Folge ist eine Verschiebung des Gleichgewichts der Koagulation / Antikoagulation in Richtung thromboembolischer Ereignisse.
Im Vergleich zur Normalbevölkerung kommt es bei heterozygoten Genträgern 7 bis 10 mal häufiger zu Venenthrombosen, während bei homozygot Betroffenen die Gefahr sogar um einen Faktor 50 bis 100 ansteigt. Nahezu alle homozygot betroffenen Patienten erleiden mindestens einmal in ihrem Leben ein thromboembolisches Ereignis; der Anteil bei heterozygoten Genträgern liegt bei 10%.
Die starke Verbreitung dieser Mutation und die damit auftretenden Risiken der Thrombosebildung sind für die präoperative Anamnese, bei Gravidität, bei postmenopausalen Hormonsubstitutionen sowie bei der Auswahl von Kontrazeptiva von Bedeutung. Es gibt Hinweise, dass 60% der Frauen, die während oder nach einer Schwangerschaft eine Thrombose entwickeln, die Faktor V-Leiden-Mutation tragen. Auch haben Frauen mit einer heterozygoten Prädisposition bei Einnahme von oralen Kontrazeptiva ein 30fach höheres Risiko an Thromboembolien zu erkranken. Bei homozygoten Genträgern steigt das Risiko auf das 300fache an. Von besonderer Bedeutung ist die Faktor V-Leiden-Diagnostik für die prophylaktische Antikoagulationstherapie bei homozygot Betroffenen.

Indikation

• Familiäre Häufung von Thromboembolien
• Thrombosen bei jungen Patienten
• Patienten mit wiederholt aufgetretenen Thromboembolien
• Diagnostische Absicherung bei postmenopausalen Hormonsubstitutions-Therapien oder der Verabreichung oraler Kontrazeptiva bei Frauen mit genetischer Prädisposition

Diagnostik

Der Mutationsnachweis erfolgt durch Amplifikation des spezifischen Genbereichs mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR), anschließender Spaltung der amplifizierten DNA durch ein Restriktionsenzym und elektrophoretischer Auftrennung der DNA-Fragment in einem Polyacrylamid-Gel. Zusätzlich erfolgt eine Hybridisierung mit sequenzspezifischen Sonden.
Ein homozygoter Trägerstatus wird außerdem durch eine direkte DNA-Sequenzierung abgesichert.

Untersuchungsmaterial:
(Versand durch Post oder Boten)

• mind. 1 ml EDTA-Blut

Dauer der Untersuchung:

• 3 Tage

Sonstiges

Die molekulargenetische Untersuchung ist dem biochemischen Test vorzuziehen, da nur der molekulargenetische Test die eindeutige Erkennung von heterozygoten Genträgern erlaubt. Zudem bietet die molekulargenetische Diagnostik den Vorteil, dass ihre Durchführung unabhängig von einer Therapie mit Antikoagulantien vorgenommen werden kann. Auch Gravidität, die gleichzeitige Einnahme von oralen Kontrazeptiva sowie eine postmenopausale Hormonsubstitution beeinflussen diese Untersuchung nicht, während biochemische Testverfahren bei gleichzeitiger Einnahme von östrogenaktiven Substanzen keine zuverlässigen Ergebnisse liefern.

Literatur

• Bertina, R.M.; Weidenbach, B.: “Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C“. Nature 369: 64-67 (1994).
• Bertina, R.: “Factor V Leiden and other coagulation factor mutations affecting thrombotic risk“. Clinical Chemestry 43,9: 1678-1683 (1997).
• Dahlbäck, B.: “Factor V gene mutation causing inherited resistance to activated protein C as a basis for venous thromboembolism“. J. Internal. Medicine 237: 221-227 (1995).
• Vandenbroucke, J.P. et al.: “Increased risk of venous thrombosis in oral-conceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation“. The Lancet 344, 26: 1453-1457 (1994).
• Zöller, B.; Svennson, P.J., He, X.; Dahlbäck, B.: “Identification of the Same Factor V Gene Mutation in 47 out of 50 Thrombosisprone Families with inherited Resistance to Activated Protein C“. J. Clin. Invest. 94: 2521-2524 (1994).