Friedreich’sche Ataxie

MIM 229300

Einführung

Die Friedreich‘sche Ataxie (FA) gehört zu der Gruppe der erblichen spinocerebellären Atrophien. Die ersten Symptome der Erkrankung treten in der Regel vor dem 20. Lebensjahr auf. Der Krankheitsverlauf ist durch eine fortschreitende Gangataxie (gefolgt von Extremitätenataxie), Dysarthrie, beinbetonte Paresen, Areflexie und Störungen der Tiefensensibilität gekennzeichnet. Häufig, aber nicht obligat, sind Pyramidenbahnzeichen, ein Hohlfuß, eine Skoliose und eine Kardiomyopathie. Weitere Symptome wie z.B. eine Opticusatrophie (bei ca. 50% der Patienten), Nystagmus oder Schwerhörigkeit können sich mit unterschiedlichem Schweregrad manifestieren. In ca. 10 bis 30% der Fälle tritt ein Diabetes mellitus auf.

Genetik

Die FA kommt mit einer Häufigkeit von ein bis zwei auf 100.000 Neugeborene vor und ist damit die häufigste hereditäre Ataxie. Der Erkrankung liegt der autosomal rezessive Erbgang zugrunde, d.h. dass beide Eltern eines Betroffenen in der Regel obligate Träger des veränderten Gens sind. Das Wiederholungsrisiko für Geschwister eines Erkrankten beträgt damit 25%. 1988 konnte ein Locus für die FA auf Chromosom 9 kartiert werden. Das Gen X25 und die FA-verursachenden Mutationen wurden dann 1996 von Campuzano et al. beschrieben. Die molekulargenetische Untersuchung hat bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten mit FA eine Repeatvermehrung eines im Intron 1 des X25-Gens gelegenen GAA-Motivs ergeben (Abb. 1).

Bei normalen Personen werden in der Regel 7 bis 22 GAA-Repeats, bei Betroffenen 200 bis 900 solcher Repeats gefunden. Generell kann gesagt werden, je länger die bei einem Patienten vorhandenen GAA-Repeats sind, desto früher liegt der Erkrankungsbeginn (ohne dass allerdings eine genaue Prognose über den Zeitpunkt gestellt werden kann) (Abb. 2). Bei einem kleineren Teil der Patienten wurden auch Punktmutationen im X25-Gen festgestellt.

Die beobachteten GAA-Expansionen haben zwar keinen Einfluß auf die Aminosäure-Sequenz, sie verhindern oder reduzieren jedoch die Synthese des Proteins, des sog. Frataxins. Dieses weist keine ausgeprägten Ähnlichkeiten zu bisher bekannten Proteinen auf. Es wird in Mitochondrien gefunden und ist evolutionär hochgradig konserviert. Hefestämme, die kein Frataxin exprimieren, akkumulieren Eisen in den Mitochondrien und zeigen eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber oxidativem Stress. Daher wird vermutet, dass die Friedreich’sche Ataxie über eine mitochondriale Störung bzw. über Toxizität durch freie Radikale entsteht.

Indikation

• Differentialdiagnostik neurologischer Erkrankungen
• Pränatale Diagnostik aus Fruchtwasserzellen oder aus Chorionzotten
• Heterozygotentest bei Familien mit betroffenen Mitgliedern, um ggf. Mutationsträger festzustellen

Diagnostik

Der Mutationsnachweis im X25-Gen erfolgt mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und anschließender Größenbestimmung durch Gelelektrophorese. Die PCR erlaubt es, den GAA-Repeat enthaltenden Genabschnitt zu amplifizieren und dadurch die Repeat-Anzahl direkt zu bestimmen.

Untersuchungsmaterial:
(Versand durch Post oder Boten)

• mind. 1 ml EDTA-Blut

Dauer der Untersuchung:

• 2 Wochen

Sonstiges

Vor einer pränatalen Diagnostik sollten die Eltern und vor einem Heterozygotentest die Risikopersonen eine genetische Beratung erhalten.

Literatur

• Campuzano, V.; Montermini, L.; Molto, M.D. et al.: “Friedreich’s Ataxia: Autosomal Recessive Disease Caused by an Intronic GAA Triplet Repeat Expansion“. Science 271: 1423-1427 (1996).
• Epplen, C.; Epplen, J.T.; Frank, G. et al.: “Differential stability of the (GAA)n tract in the Friedreich ataxia (STM7) gene“. Hum. Genet. 99: 834-836 (1997).
• Lamont, P.; J., Davis, M.B.; Wood, N.W.: “Identification and sizing of the GAA trinucleotide repeat expansion of Friedreich’s ataxia in 56 patients - Clinical and genetic correlates“. Brain 120: 673-680 (1997).
• Pandolfo, M.: “Molecular Genetics and pathogenesis of Friedreich ataxia“. Neuromuscul. Disord. 8: 409-415 (1998).
• Pandolfo, M.; Montermini, L.: “Prenatal Diagnosis of Friedreich ataxia“. Prenat. Diagn. 18: 831-833 (1998). Wood, N.W.: “Diagnosing Friedreich’s ataxia“. Arch. Dis. Child 78: 204-207 (1998).