Spinocerebelläre Atrophien

Autosomal dominante Heredoataxien

SCA1: MIM164400

SCA2: MIM183090

SCA3: MIM109150

SCA6: MIM183086

SCA7: MIM164500

SCA8: MIM603680

Einführung

Neurodegenerative Erkrankungen mit dem Leitsymptom Ataxie stellen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen dar. Neben den idiopathischen Formen von Ataxien gibt es genetisch bedingte Formen, die unter dem Begriff der ”Heredoataxien” zusammengefaßt werden. Den genetisch bedingten Ataxien liegen autosomal dominante, autosomal rezessive und sehr selten X-chromosomal rezessive Erbgänge zugrunde. In Abhängigkeit vom Vorhandensein zusätzlicher Symptome können die olivopontocerebellären Atrophien mit extrapyramidalen Störungen und die spinocerebellären Atrophien (SCA) mit Degeneration spinaler Leitungsbahnen von den rein cerebellären Ataxien (CA) unterschieden werden. Während in der Gruppe der spinocerebellären Atrophien die autosomal rezessiv erbliche Friedreich‘sche Ataxie klinisch abgegrenzt werden kann, sind die einzelnen autosomal dominant erblichen Formen der spinocerebellären Ataxien (mögliche Ausnahme die SCA 7) schwer voneinander zu unterscheiden.

Genetik

Für die autosomal dominant vererbten Ataxieformen sind bereits zehn unterschiedliche Genloci identifiziert worden. Von sieben dieser Erkrankungen sind die Gene und deren krankheitsverursachende Mutationen bekannt.
Bedingt durch den autosomal dominanten Erbgang besteht für jeden Nachkommen eines Betroffenen ein 50%iges Risiko, die Mutation zu erben. Das Auftreten von spontanen Neumutationen, d.h. in Familien ohne betroffene Mitglieder, wurde vor allem für die SCA 7 und - weniger häufig - bei der SCA 2 beschrieben. Bei den anderen Formen der Spinocerebellären Atrophien sind Neumutationen selten. Bei allen Spinocerebellären Atrophien, bei denen das entsprechende Gen bekannt ist, wurden bei Patienten Verlängerungen eines Trinukleotid-Repeats nachgewiesen. Bei den Spinocerebellären Atrophien 1, 2, 3, 6 und 7 handelt es sich um CAG-Repeats, bei der SCA 8 um CTA/CTG-Repeats. Die kritische Anzahl an Repeats, die überschritten werden muß, um die Erkrankung hervorzurufen, ist bei den einzelnen Formen unterschiedlich. Bei den meisten SCA-Formen gibt es eine Grauzone, d.h. bei Repeatlängen in einem bestimmten Bereich sind sichere prädiktive Aussagen zur Zeit nicht möglich.
Bei allen bisher bekannten Mutationen wurde das Phänomen der Antizipation beschrieben. Antizipation bedeutet, dass Nachkommen Betroffener einen früheren Krankheitsbeginn und/oder einen schwereren Krankheitsverlauf aufweisen als ihr betroffenes Elternteil. Dieses Phänomen wird durch die Instabilität verlängerter Repeats bedingt, die in der Meiose, d.h. von Generation zu Generation, weiter expandieren können (Ausnahme SCA 6). In seltenen Fällen können sich die verlängerten Repeats auch wieder verkürzen.
Die Pathophysiologie der Spinocerebellären Atrophien ist in weiten Teilen noch unklar. Die heutige Auffassung geht von folgendem Mechanismus aus: Die Expansion normal großer Trinukleotid-Repeats erfolgt durch einen Fehler in der DNA-Replikation. Nach der Ansicht verschiedener Arbeitsgruppen nimmt die DNA ab einer bestimmten Länge der Trinukleotid-Repeats eine Sekundärstruktur ein, die zu einer Instabilität führt. Mit der Ausnahme von SCA 8 sind es bei allen SCA-Formen CAG-Repeats, die bei Betroffenen verlängert sind, und die für Polyglutamin kodieren. Polyglutamin ist für bestimmte Neurone toxisch (”gain of function” des Genprodukts, Ausnahme SCA 6). Bei der SCA 8 ist es nach neuerer Literatur ein CTA/CTG-Repeat, dessen Verlängerung zu der Erkrankung führt. Dieses Repeat liegt in einem noch nicht charakterisierten Abschnitt des Genoms und wird aller Wahrscheinlichkeit nach nicht translatiert.

Spinocerebelläre Atrophie Typ 1

Die Manifestation der Erkrankung liegt in der Regel zwischen dem dritten und vierten Lebensjahrzehnt. Zunächst fallen bei den Patienten Gangunsicherheit, Gleichgewichtsstörungen und eine Dysarthrie auf. Der weitere Verlauf ist gekennzeichnet durch eine Opticusatrophie, Augenmotilitätsstörungen bis zur Ophthalmoplegie, einen herabgesetzten Hustenstoss, Zungenatrophie und Schluckstörungen. Ein dementieller Abbau wird bestenfalls bei den sich früh manifestierenden Formen beobachtet. Neuropathologisch imponieren Neuronenuntergänge im Kleinhirn und im Hirnstamm (im cranialen CT und im NMR als pontocerebelläre Atrophie erkennbar) und eine Degeneration spinocerebellärer Bahnen.

Spinocerebelläre Atrophie Typ 2

Die Hauptsymptome bei der SCA 2 sind eine cerebelläre Ataxie mit Verminderung des Vibrationsempfindens sowie reduzierte oder fehlende Reflexe an den unteren Extremitäten. Okulmotorische Störungen sind oft in Form von langsamen Augenbewegungen zu beobachten. Eine supranukleäre Ophtalmoplegie findet sich bei bis zu 50% der Patienten. Sakkaden und Nystagmus kommen bei etwa ? der Patienten vor, während ein Nystagmus allein relativ selten ist. Myokymie des Gesichts sowie Faszikulationen sind bei SCA 2 Patienten beobachtet worden. Der Erkrankungsbeginn liegt durchschnittlich bei 35 bis 40 Jahren (frühestens 5 bis max. 50 Jahren). Die SCA 2 ist in Deutschland die dritthäufigste Form der spinocerebellären Ataxien.

Spinocerebelläre Atrophie Typ 3 (Machado-Joseph-Erkrankung)

Leitsymptom der SCA 3 ist eine progrediente cerebelläre Ataxie mit Gangunsicherheit, häufig in Kombination mit einer externen Ophthalmoplegie. Bei der SCA 3 gibt es drei Verlaufsformen. Der Typ 1 ist durch Pyramidenbahnzeichen und extrapyramidale Störungen (Beginn zumeist vor dem 20. Lebensjahr) gekennzeichnet. Beim Typ 1+2 herrschen cerebelläre Symptome neben Pyramidenbahnzeichen vor. Der Typ 3 (Beginn meist nach dem 50. Lebensjahr) ist durch eine Polyneuropathie, distal betonte Muskelatrophie sowie Faszikulationen charakterisiert. Ein dementieller Abbau wird selten beobachtet. Eine scharfe Abgrenzung zwischen den drei Untertypen ist nicht möglich. Bei etwa 50% der SCA 3 Patienten wird das Phänomen der ”restless legs” beobachtet. Hierbei handelt es sich um abendliche Empfindungsstörungen in den unteren Extremitäten, die durch die ständige Bewegung der Beine gelindert werden können.

Spinocerebelläre Atrophie Typ 6

SCA 6 Patienten leiden unter einer Rumpf- und Gangataxie, einem horizontalen Nystagmus und einer Dysarthrie. Es können zusätzlich minimale extrapyramidale Zeichen auftreten. Eine Ophtalmoplegie und eine periphere Neuropathie werden in einigen Fällen beobachtet. Das Erkrankungsalter liegt bei 40 bis 50 Jahren. In einigen Berichten wurde eine Antizipation beschrieben.

Spinocerebelläre Atrophie Typ 7

Bei der SCA 7 steht die Ataxie im Vordergrund der Symptomatik. Die Makuladegeneration ist als obligates Symptom anzusehen und ist bei den spätmanifestierenden Formen häufig auch das erste Symptom. Frühmanifestierende Formen können bereits im Alter von 3 Monaten auftreten, spätmanifestierende Formen treten im Erwachsenenalter auf (40 bis 50 Jahre). Die SCA 7 entspricht nach der Harding-Klassifikation der sog. ADCA II.

Spinocerebelläre Atrophie Typ 8

Die für die SCA 8 verantwortliche Mutation wurde erst im April 1999 beschrieben. Bisher sind kaum klinische Daten zu den betroffenen Patienten bekannt. Es handelt sich nach den vorliegenden Informationen um eine autosomal dominante Form der Spinocerebellären Atrophie mit stark reduzierter Penetranz. Dieses Phänomen wird durch die Expansion vorwiegend bei maternaler Transmission und durch die Verkürzung der Expansion bei paternaler Transmission erklärt.

Spinocerebelläre Atrophien Typ 10 und 12

Neben der Ataxie und einem Nystagmus ist die SCA10 auch durch das Vorkommen einer Dysarthrie und von epileptiformen Anfällen gekennzeichnet. Sie wurde bisher ausschließlich in mexikanischen Familien nachgewiesen. Die SCA12 dagegen kann mit einem Tremor einhergehen. Bisher wurde sie weltweit nur bei einer Familie identifiziert. Aus diesen Gründen werden die SCA10 und die SCA12 hier nicht untersucht.

Indikation

• Differentialdiagnostik neurologischer Erkrankungen
• Pränatalen Diagnostik aus Fruchtwasserzellen oder aus Chorionzotten
• Prädiktive Diagnostik, d.h. Testung von Personen mit betroffenen Verwandten vor dem Auftreten von Symptomen

Diagnostik

Der Mutationsnachweis erfolgt mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und anschließender Größenbestimmung durch automatische Gelelektrophorese. Die PCR erlaubt es, den Trinukleotid-Repeat enthaltenden Genabschnitt zu amplifizieren und dadurch die Repeat-Anzahl direkt zu bestimmen.

Untersuchungsmaterial:
(Versand durch Post oder Boten)

• mind. 1 ml EDTA-Blut

Dauer der Untersuchung:

• 2 Wochen für jede Untersuchung
• bei Untersuchung aller 6 SCA-Formen ca. 4 Wochen

Sonstiges

Besonders bei der prädiktiven Diagnostik, aber in bestimmten Fällen auch bei der pränatalen Diagnostik, sollten die Patienten unbedingt zuvor eine genetische Beratung erhalten. Unter Umständen kann auch das Hinzuziehen eines Psychologen sinnvoll sein.

Literatur

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• Del-Favero, J.; Krols, L.; Michalik, A. et al.: "Molecular genetic analysis of autosomal dominant cerebellar ataxia with retinal degeneration (ADCA type II) caused by CAG triplet repeat expansion". Hum. Mol. Genet. 7: 177-86 (1998).
• Harding, A. E.: "Classification of the hereditary ataxias and paraplegias". Lancet 1: 1151-5 (1983).
• Imbert, G.; Saudou, F.; Yvert, G. et al.: "Cloning of the gene for spinocerebellar ataxia 2 reveals a locus with high sensitivity to expanded CAG/glutamine repeats". Nat. Genet. 14: 285-91 (1996).
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• Koob, M.D.; Moseley, M.L.; Schut, L.J. et al.: "An untranslated CTG expansion causes a novel form of spinocerebellar ataxia (SCA8)". Nat. Genet. 21: 379-84 (1999).
• Orr, H.T.; Chung, M.Y.; Banfi, S. et al.: "Expansion of an unstable trinucleotide CAG repeat in spinocerebellar ataxia type 1". Nat. Genet. 4: 221-226 (1993).
• Pandolfo, M.; Montermini, L.: "Molecular genetics of the hereditary ataxias". Adv. Genet. 38: 31-68 (1998).
• Zhuchenko, O., Bailey, J., Bonnen, P., et al.: "Autosomal dominant cerebellar ataxia (SCA6) associated with small polyglutamine expansions in the alpha 1A-voltage-dependent calcium channel." Nat Genet 15:62-9 (1997).