Brustkrebs, hereditärer

Mammakarzinom, familiäres (BRCA 1 und 2)

MIM 113705 / 600185

Einführung

In Deutschland erkrankt etwa jede 10. Frau und etwa jeder 1000. Mann im Laufe des Lebens an einem Mammakarzinom. Es gehört damit zu den häufigsten Krebserkrankungen, die Frauen betreffen (Abb. 1). Während die Mehrzahl der Brustkrebsfälle ohne erkennbaren familiären Hintergrund sporadisch auftritt, lassen sich 5-10% aller Mammakarzinome auf eine genetisch bedingte Prädisposition der weiblichen Individuen zurückführen. Schätzungsweise zwei Drittel der hereditären Fälle können durch Mutationen in einem der beiden Brustkrebsgene BRCA1 und BRCA2 erklärt werden.

Brustkrebsfälle mit vorwiegend oder ausschließlich genetischer Ursache zeichnen sich dadurch aus, dass die Krankheit insbesondere im frühen Lebensalter auftritt (early onset), mehrere Familienmitglieder betrifft und die Ausprägung des Brustkrebses bilateral ist. Je niedriger das Erkrankungsalter der Betroffenen oder je größer die Anzahl von Erkrankten in einer Familie, desto höher ist das Brustkrebs-Risiko für nahe Verwandte. Männliche Angehörige dieser Familien tragen ein deutlich erhöhtes Risiko, an Prostatakrebs zu erkranken.

Genetik

Die überwiegende Mehrheit der genetisch bedingten Fälle von Mammakarzinom basiert auf Mutationen in den Tumorsuppressorgenen BRCA 1 und 2 (Breast Cancer 1 und 2), deren vermutete Funktion in einer Regulation der Transkription bestimmter Gene und in der Reparatur von DNA liegt. Die Erkrankung folgt einem autosomal dominanten Erbgang mit hoher Penetranz, wobei die Mutationen in den Genen sehr heterogen verteilt sind. So sind derzeit über 450 verschiedene Mutationen im BRCA 1-Gen und über 250 verschiedene Mutationen im BRCA 2-Gen bekannt. Die überwiegende Mehrzahl der gefundenen Mutationen führt zu einer vorzeitigen Termination der Proteinbiosynthese. Dadurch entstehen verkürzte Proteine, die ihre physiologische Aufgabe nicht oder nur noch eingeschränkt erfüllen. BRCA 1 liegt auf dem kurzen Arm von Chromosom 17q21 und wird mit 50% der genetisch bedingten Brustkrebsfälle sowie 80% der genetisch verursachten Krebsereignisse im Ovar in Verbindung gebracht. Während BRCA 2 an der Entstehung von Ovarialkrebs weniger häufig beteiligt zu sein scheint, werden dem Defekt dieses Gens weitere 40% der vererbten Mammakarzinome bei Frauen aber auch Brustkrebs und Prostatakrebs-ereignisse bei Männern zugerechnet. BRCA 2 liegt auf dem kurzen Arm des Chromosoms 13q12-13.

Frauen, die Trägerin eines mutierten BRCA 1-Gens sind, haben durch den möglichen spontanen Verlust des gesunden Allels (LOH, loss of heterozygosity) ein lebenslanges Risiko von ca. 87% (Tab. 1), an einem Mammakarzinom und von ca. 45% an Ovarialkrebs zu erkranken.

Indikation

• Gruppe A: drei oder mehr Frauen in der Familie, die an Brustkrebs erkrankt sind
• Gruppe B: mindestens zwei Frauen in der Familie mit Auftreten von Brust- und Ovarialkrebs
• Gruppe C: zwei betroffene Frauen in der Familie, wobei die Erkrankung vor dem 50. Lebensjahr erfolgte, oder die Erstdiagnose beidseitiger Brustkrebs vor dem 40. Lebensjahr
• Gruppe D: eine Frau, mit einem Brustkrebs vor dem 30. Lebensjahr, oder einem Ovarialkarzinom vor dem 40. Lebensjahr

Diagnostik

Der Mutationsnachweis wird nach den offiziellen Empfehlungen des Arbeitskreises Molekularbiologie in der Frauenheilkunde (AMF), Arbeitsgruppe: Molekulargenetik des Mammakarzinoms (MGM) und des internationalen Breast Cancer Linkage Consortiums durch Sequenzierung erbracht. Das bedeutet, dass alle 24 Exone des BRCA 1-Gens mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) amplifiziert und anschließend automatisch sequenziert werden. Die Analyse der Ergebnisse erfolgt computerunterstützt. Bei negativem Ergebnis der BRCA 1-Sequenzierung werden zusätzlich (wenn angefordert) die 27 Exone von BRCA 2 sequenziert.

Untersuchungsmaterial:
(Versand durch Post oder Boten)

• 10 ml EDTA-Blut

Dauer der Untersuchung:

• ca. 12 Wochen für BRCA 1 (Vorbefund) + plus weitere 3 Wochen für BRCA 2 (Endbefund)

Sonstiges

Die molekulargenetische BRCA 1/2-Gendiagnostik bietet die Möglichkeit, Frauen, die aufgrund ihrer Familienanamnese mit einem erhöhten Risiko für das Erkranken an Brustkrebs rechnen müssen, mittels einer prädiktiven Diagnostik, Klarheit über ihr tatsächliches Risiko zu erlangen. Darüber hinaus können Frauen mit genetischer Prädisposition für Brustkrebs gezielte therapeutische Maßnahmen angeboten werden, die eine vollständige Mastektomie verhindern können.

Literatur

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