Chorea Huntington

M. Huntington, Huntington’sche Erkrankung, Veitstanz

MIM 143100

Einführung

Chorea Huntington (CH) ist eine progressive neurodegenerative Erkrankung, die durch Störungen der Motorik, Verlust kognitiver Fähigkeiten und psychische Manifestationen gekennzeichnet ist. Das Kardinalzeichen der CH, die choreatische Hyperkinese, beginnt typischerweise schleichend in der 4. bis 5. Lebensdekade. Dazu können Dysarthrie, Ataxie, Akinese, Tremor, Athetose, Dystonie, Myoklonie, Rigor, Spastik und Augenmotilitätsstörungen kommen. Nach graduellem Abbau tritt der Tod etwa 10 bis 20 Jahre später ein. Gelegentlich findet man die CH bei Jugendlichen mit stärkeren Symptomen einschließlich Rigor und einem kürzeren, heftigeren Verlauf. Pathologisch werden Verluste von Neuronen besonders im frontobasalen, temporoparietalen und okzipitalen Kortex, sowie in den Basalganglien und im Dienzephalon beobachtet. Die CH kommt mit einer Prävalenz von etwa 2 bis 5 Betroffenen pro 100.000 Einwohner in Deutschland relativ häufig vor.

Genetik

Die CH-Erkrankung wird autosomal dominant vererbt. Daher besteht für jeden Nachkommen eines Anlageträgers die Wahrscheinlichkeit von 50%, das veränderte Gen zu erben. Das Auftreten von Spontanmutationen ist sehr selten; die Penetranz erreicht fast 100%. Seit März 1993 ist die für die Huntington-Krankheit verantwortliche Mutation bekannt. Das Huntington-Gen liegt auf dem Chromosom 4. Es wurde festgestellt, dass im Huntington-Gen bei gesunden Personen Wiederholungen einer kleinen Einheit der DNA, der Basenfolge CAG (Trinukleotid-Block, CAG-Kopien, CAG-Repeat) (Abb. 1), weniger als 34 mal vorkommen.

Abb.1: CAG-Repeats im kodierenden Bereich des Huntington-Gens.

Menschen, die an der CH leiden oder noch erkranken werden, weisen zwischen 40 bis über 100 solcher CAG-Repeats auf (Abb. 2).

Abb.2: Verteilung der CAG-Repeats bei Huntington-Patienten.

Im Bereich zwischen 31 und 39 CAG-Kopien sind in einigen Fällen sichere Aussagen zur Zeit nicht möglich. In diesem „Übergangsbereich“ gibt es sowohl Huntington-Kranke als auch Personen, die bis ins hohe Alter nicht an der CH erkrankt sind.
In seltenen Fällen können Beschwerden, die denen bei der klassischen Chorea Huntington gleichen, durch andere Gendefekte hervorgerufen werden. So wurden bei Afrikoamerikanern Mutationen in dem Junctophilin-3-Gen in manchen Fällen nachgewiesen, und in seltenen Fällen können auch Mutationen des Prion-Protein-Gens zu Huntington-ähnlichen Symptomen führen.
Die Pathophysiologie der CH ist in weiten Teilen noch unklar, allerdings haben sich besonders durch immunhisto-chemische und elektronen-mikroskopische Untersuchungen bei CH-Patienten und bei entsprechenden Mausmodellen neuere Erkenntnisse ergeben. Das mutierte Genprodukt wird demnach fragmentiert, und die dabei freigesetzten Polyglutamin-Abschnitte (Produkte der CAG-Repeats) aggregieren in den betroffenen Neuronen, wenn sie die genannte Schwelle überschreiten. Der genaue Weg zur Degeneration der Neurone ist noch ebenso unbekannt wie der Mechanismus der Zellspezifität.

Indikation

• Differentialdiagnostik neurologischer Erkrankungen
• Pränatale Diagnostik aus Fruchtwasserzellen oder aus Chorionzotten
• Prädiktive Diagnostik, d.h. Testung von Risikopersonen mit betroffenen Verwandten vor dem Auftreten von Symptomen

Diagnostik

Der Mutationsnachweis im Huntington-Gen erfolgt mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und anschließender Größenbestimmung durch automatische Gelelektrophorese. Die PCR erlaubt es, den CAG-Repeat enthaltenden Genabschnitt zu amplifizieren und dadurch die Repeat-Anzahl direkt zu bestimmen.

Untersuchungsmaterial:
(Versand durch Post oder Boten)

• mind. 1 ml EDTA-Blut

Dauer der Untersuchung:

• 2 Wochen

Sonstiges

Besonders für die prädiktive Diagnostik, in bestimmten Fällen aber auch bei der pränatalen Diagnostik, sollte den Richtlinien der Internationalen Vereinigung der Huntington-Selbsthilfeorganisationen (IHA) und des Weltverbandes der Neurologen (WFN) entsprechend vorgegangen werden.
In der Praxisgemeinschaft Dres. Jung wird neben der molekulargenetischen Diagnostik auch die vorausgehende bzw. begleitende genetische Beratung der Patienten angeboten.

Literatur

• Laccone, F.; Engel, U.; Holinski-Feder, E. et al.: “DNA analysis of Huntington’s disease - Five years of experience in Germany, Austria, and Switzerland“. Neurology 53: 801-806 (1999).
• Martin, J.B.; Gusella, J.F.: “Huntington’s disease: pathogenesis and management“. N. Engl. J. Med. 315: 1267-1276 (1986).
• Quinn, N.; und Schrag, A.: „Huntingon’s disease and other choreas“. J. Neurol. 245: 709-716 (1998)
• Riess, O., Noerremoelle, A., Soerensen, S.A., Epplen, J.T.: „Improved PCR conditions for the stretch of (CAG)n repeats causing Huntington’s disease“. Hum. Mol. Genet. 2: 637 (1993)
• The Huntington’s Disease Collaborative Research Group: „A Novel Gene Containing a Trinucleotide Repeat That Is Expanded and Unstable on Huntington’s Disease Chromosomes“. Cell 72:971-983 (1993)
• Warner, J.P., Barron, L.H., Brock, D.J.H.: „A new polymerase chain reaction (PCR) assay for the trinucleotide repeat that is unstable and expanded on Huntington’s disease chromosomes“. Mol. Cell. Probes 7: 235-239 (1993)