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Schwerhörigkeit / Gehörlosigkeit (DFNB1, 2, 3)

(Connexin 26, Connexin 30 und Connexin 31)

Autosomal rezessive, sensorineurale Schwerhörigkeit

MIM 220290

MIM 604418

MIM 603324

Einführung

Patienten mit Mutationen in Connexin-Genen zeigen als einziges Symptom den sensorineuralen Hörverlust (“nicht-syndromal“), d.h. eine Innenohrschwerhörigkeit. Bei Connexin 26-Defekten tritt er schon prälingual meist vor dem 2. Lebensjahr auf. Die Erkrankung ist in zwei Drittel der Fälle nicht progressiv.
Die Befunde betroffener Patienten im Audiogramm variieren sogar innerhalb von Familien stark, so dass man nicht von einem typischen Connexin 26-Audiogramm sprechen kann. Bei Connexin 31-Defekten betrifft der Hörverlust bevorzugt den Hochtonbereich. Der Hörverlust reicht von leichter Hörminderung bis zur schweren Taubheit; meist findet man aber eine schwere bis komplette Taubheit. Das Vestibularorgan ist i.d.R. nicht betroffen.

Genetik

Schwerhörigkeit oder Gehörlosigkeit kommt mit einer Inzidenz von 1:1000 in der europäischen Bevölkerung vor. Ca. 50% der Fälle können auf exogene Ursachen (z.B: pränatale Rötelninfektion, Hypoxie unter der Geburt, Meningoenzephalitis, Mittelohrentzündung, Traumata) zurückgeführt werden. Weitere 50% werden als genetisch bedingt angesehen. Von diesen wird die überwiegende Mehrheit von 70-80% der nicht mit einem klinischen Syndrom assoziierten Fälle autosomal rezessiv vererbt; 10-20% folgen einem autosomal dominanten und 2-3% einem X-chromosomalen Erbgang.
Im Jahre 1997 wurde ein Gen identifiziert, dessen Veränderungen etwa 50% der Fälle von autosomal rezessiver Schwerhörigkeit ausmachen: Das GJB2-Gen (Connexin 26) im Chromosomenbereich 13q11-12. Später wurden in einigen Fällen auch Mutationen in dem GJB6-Gen (Connexin 30), das eng benachbart liegt, beobachtet. Interessanterweise wurden bei einer Untersuchung von Patienten, die nur eine (heteroygote) Mutation des Connexin 26-Gens aufweisen, in zwei Drittel der Fälle eine weitere Mutation in dem Connexin 30-Gen nachgewiesen, so dass davon ausgegangen werden kann, dass Heterozygotie für beide Gene zu einer nicht-syndromalen Schwerhörigkeit führt.
Schließlich wurden in der letzten Zeit auch Mutationen in dem GJB3-Gen (Connexin 31) im Chromosomenbereich 1p35.1 bei nicht-syndromaler Schwerhörigkeit nachgewiesen. Diese Mutationen können sowohl dominant als auch rezessiv vererbt werden. Im Vergleich zu dem GJB2 sind die GJB6- und GJB3-Mutationen aber eher weniger häufig.

Pathophysiologie

Connexine bilden eine Familie von Transmembran-Proteinen, die an der Kommunikation der Zellen über Gap-Junctions beteiligt sind. Eine wichtige Aufgabe des Connexin 26 ist es, nach der Stimulation der sensorischen Haarzellen Kalium-Ionen in die Endolymphe der Cochlea (Scala media) zurückzuführen. Die Abwesenheit von Connexin 26 unterbindet nach heutiger Vorstellung dieses Recycling und führt damit zum Hörverlust (“loss of function”). Connexin 26 wird zwar in den verschiedensten Geweben exprimiert, die Klinik der betroffenen Patienten beschränkt sich aber nach heutiger Kenntnis auf das auditorische System. Es ist davon auszugehen, dass die Pathophysiologie bei den anderen Connexindefekten ähnlich verläuft.

Indikation

Die molekulargenetische Diagnostik erlaubt es, die möglichen Ursachen der Schwerhörigkeit zu untersuchen und Aussagen über das Wiederholungsrisiko Betroffener zu machen. Weiterhin kann bei rechtzeitiger Diagnosestellung im Säuglingsalter eine frühzeitige Therapie eingeleitet werden. Sinnvoll ist es in vielen Fällen, eine Stufendiagnostik durchzuführen. Als häufigstes betroffenes Gen sollte zunächst das GJB2-Gen besonders bei Verdacht auf eine autosomal rezessive Form der Schwerhörigkeit, und bei negativem Ergebnis dann das GJB6-Gen untersucht werden. Auch bei dominanten Vererbungsmustern können in Einzelfällen diese beiden Gene betroffen sein. Sind beide Untersuchungen negativ, kann auch noch das GJB3-Gen angeschlossen werden. Schließlich, besonders bei Vorliegen einer Schilddrüsenfunktionsstörung, kann noch das SLC26A4-Gen (Pendred-Syndrom) molekulargenetisch getestet werden.

 

Diagnostik

Der Mutationsnachweis erfolgt mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und anschließender Sequenzierung. Dabei wird jeweils der gesamte kodierende Bereich der zu jeweiligen Gene untersucht.

Untersuchungsmaterial:
(Versand durch Post oder Boten)
  • mind. 1 ml EDTA-Blut
Dauer der Untersuchung:
  • 3 Wochen

 

Literatur

  • Del Castillo, I., et al.: „A deletion involving the Connexin 30 gene in nonsyndromic hearing impairment.“ N. Engl. J. Med. 346(4): 243-249 (2002).
  • Grifa, A. et al.: „Mutations in GJB6 cause nonsyndromic autosomal dominant deafness at DFNA3 locus.“ Nat. Genet. 23(1): 16-18 (1999).
  • Kelley, P. M., Harris, D. J., Comer, B. C., et al.: "Novel mutations in the connexin 26 gene (GJB2) that cause autosomal recessive (DFNB1) hearing loss" Am. J. Hum. Genet. 62:792-9 (1998)
  • Kelsell, D. P., Dunlop, J., Stevens, H. P., et al.: "Connexin 26 mutations in hereditary non-syndromic sensorineural deafness" Nature 387:80-3 (1997).
  • Liu, X.-Z. et al.: „Mutations in connexin 31 underlie recessive as well as dominant non-syndromic hearing loss.“ Hum. Mol. Genet. 9: 63-67 (2000).
  • Lopez-Bigas, N. et al.: „Connexin 31 (GJB3) is expressed in the peripheral and auditory nerves and causes neuropathy and hearing impairment.“ Hum. Mol. Genet. 10: 947-952 (2001).
  • McGuirt, W. T. and Smith, R. J.: "Connexin 26 as a cause of hereditary hearing loss" Am. J. Audiol. 8:93-100 (1999)
  • Mueller, R. F., Nehammer, A., Middleton, A., et al.: "Congenital non-syndromal sensorineural hearing impairment due to connexin 26 gene mutations--molecular and audiological findings" Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 50:3-13 (1999)
  • Pallares-Ruiz, N., Blanchet, P., Mondain, M., Claustres, M., Roux, A.F.: „A large deletion including most of GJB6 in recessive non syndromic deafness: a digenic effect? Eur. J. Hum. Genet. 10(1): 72-76 (2002).
  • Scott, D. A., Kraft, M. L., Carmi, R., et al.: "Identification of mutations in the connexin 26 gene that cause autosomal recessive nonsyndromic hearing loss" Hum. Mutat. 11:387-94 (1998).
  • Xia, J., et al.: „Mutations in the gene encoding gap junction protein beta-3 associated with autosomal dominant hearing impairment.“ Nat. Genet. 20: 370-373 (1998).