Cystische Fibrose (CF)

Mukoviszidose

MIM 219700

Einführung

Die Cystische Fibrose (CF) ist nach der hereditären Hämochromatose die häufigste autosomal rezessive erbliche Erkrankung in der mittel-europäischen Bevölkerung. In der deutschen Bevölkerung beträgt die Inzidenz etwa 1 : 2500 der Lebendgeborenen. Jeder fünfundzwanzigste Mensch ist heterozygoter Genträger. Trotz der großen klinischen Heterogenität der Erkrankung konnte 1989 gezeigt werden, dass die Krankheit auf den Ausfall nur eines Gens zurückgeführt werden kann. Dieses Gen befindet sich auf Chromosom 7 und besteht aus 27 Exonen. Neben der häufigsten Mutation Delta F508 sind inzwischen über 600 weitere Mutationen mit unterschiedlicher Häufigkeit in dem CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conduction Regulator) beschrieben worden (Abb. 1).

Abb.1: CF-Mutationen: Häufigkeit in der deutschen Bevölkerung [%]

Das CFTR-Protein bildet einen durch Phosphorylierung regulierten Chlorid-Ionenkanal der apikalen Membran von Epithelzellen (Abb. 2).

Abb.1: Abbildung des CFTR-Proteins. Durch die häufigste Mutation im CFTR-Gen (ΔF 508) fällt die physiologische Funktion des CFTR-Proteins als Ionenpumpe aus. Weitere Mutationen können die Regulatordomäne oder die Sekundärstruktur betreffen.

Diese Epithelzellen finden sich vorwiegend in sekretorischen Drüsen wie den Schweißdrüsen, dem exokrinen Pankreas und den Bronchialdrüsen. Fehlfunktionen, die durch eine Mutation im CFTR-Gen bedingt sind, führen zu eingedickten Sekreten und in Folge zu Verstopfungen dieser sekretorischen Drüsen. Bei 85% der CF-Patienten sind die Lunge und das exokrine Pankreas betroffen. Den Verlauf der Erkrankung bestimmen chronische bakterielle Infektionen, deren Manifestation auf den verdickten Schleim zurückgeführt werden kann.
Die sich aus diesen chronischen Infektionen ergebenden Lungen-komplikationen sind die häufigste Todesursache von CF-Patienten. 85% der Patienten leiden zudem an einer Pankreasinsuffizienz, verursacht durch die Zerstörung der ableitenden Pankreasgänge. Abhängig von der Art der Mutation treten daneben aber auch noch mildere Verlaufsformen auf. Der Erkrankungsbeginn liegt im Kindes- bzw. frühen Erwachsenenalter. Die durchschnittliche Lebenserwartung der Patienten beträgt 20 bis 30 Jahre.
Bestimmte Mutationen im CFTR-Gen können mit Fertilitätsstörungen assoziiert werden, die bei männlichen CF-Patienten eine Aplasie der Samenleiter verursachen. Über 90% der weiblichen und 98% der männlichen CF-Patienten sind infertil.

Indikation

• Patienten mit klinischen Hinweisen auf CF, deren Diagnose durch klassische Methoden nicht ausreichend abgesichert werden kann
• Kinderwunsch bei bekannten Fällen von CF-Erkrankungen in einer der Familien der beiden Partner
• Infertilität
• Phänotypische Hinweise: Hirsutismus, Großwuchs, akzeleriertes Knochenalter, prämature Pubarche, Klitorishypertrophie
• Pränataldiagnostik (wenn durch Sonographie Hinweise auf Mekoniumileus oder Fehlbildungen des Rektums bestehen)

Diagnostik

Bei 70% der CF-Patienten mitteleuropäischer Abstammung kann die F508-Mutation nachgewiesen werden. Sieben weitere Mutationen machen weitere 8% der Erkrankungen aus.
In unserem Labor können 31 CF-Mutationen nachgewiesen werden, darunter die häufigsten Mutationen der deutschen Bevölkerung. Der Nachweis wird mit einer Multiplex-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und anschließender Hybridisierung mit sequenzspezifischen Oligonukleotiden erbracht. Die Analyse der aufgetrennten Fragmente erfolgt computergesteuert.

Untersuchungsmaterial:
(Versand durch Post oder Boten; Chorionzottenmaterial kühlen)

• 3 -5 ml EDTA-Blut oder
• ca. 2 ml Fruchtwasser oder
• ca. 10 mg Chorionzottenmaterial

Dauer der Untersuchung:

• 1 bis 2 Wochen
• Pränataldiagnostik (nach Anmeldung) innerhalb 48 Stunden

Literatur

• Dörk, T. et al.: “Distinct spectrum of CTFR gene mutations in congenital absence of vas deferens“. Hum. Genet. 100: 365-377 (1997).
• Engel, W.; Schmid, M.: „Gibt es genetische Risiken der mikroassistierten Reproduktion?“ Fertilität 11: 214-228 (1995).
• Kiesewetter, S. et al.: “A mutation in CFTR produces different phenotypes depending on chromosomal background“. Nature Genetics 5: 274- 278 (1993).
• Stuhrmann, M.; Krawczak, M.; Schmidtke, J.: „Möglichkeiten und Grenzen der molekulargenetischen Diagnostik der Mukoviszidose“. Monatsschr. Kinderheilkd. 143: 835-838 (1995).
• Van der Ven, K.: “Cystic fibrosis mutation screening in healthy men with reduced sperm quality“. Human Reproduction 11,3: 513-517 (1996).
• Wall, J.; Cai, S.; Chehab, F.F.: “A 31-Mutation Assay for Cystic Fibrosis Testing in the Clinical Molecular Diagnostics Laboratory“. Human Mutation 5: 333-338 (1995).
• Zielenski, J. et al.: “Genomic DNA Sequence of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) Gene“. Genomics 10: 214-228 (1991).