Prothrombin (Faktor II)-Mutation

Prothrombin-Variante 20210 G nach A

MIM 176930

Einführung

Prothrombin wird in der Antikoagulationskaskade durch den Prothrombinasekomplex über Zwischenstufen zum aktiven Thrombin gespalten. Der Prothrombinasekomplex ist dabei über Calciumionen an das Endothel gebunden und besteht aus dem aktiven Faktor X und dem Cofaktor V.
Thrombin übernimmt nach seiner autokatalytischen Endreifung verschiedene Aufgaben. Unter anderem zählt die katalytische Spaltung des Fibrinogens in Fibrinmonomere dazu. Im Polymerisationsprozeß der sekundären Hämostase entstehen aus den Fibrinmonomeren dann die Protofibrillen, deren Vernetzung zum stabilen Gefäßverschluß führt.
Neben seiner prokoagulierenden Funktion kommt dem Thrombin im physiologisch regulierten Zustand der Hämostase auch eine antikoagulierende Funktion zu. Gebunden an das Thrombomodulin der Endothelgefäßwände verliert Thrombin seine prokoagulierende Eigenschaft und inhibiert die Koagulationskaskade durch Aktivierung des Protein C-Komplexes.

Genetik

Das Prothrombingen liegt auf Chromosom 11 (11q11-12), besteht aus 14 Exonen und ist 21 kb lang. Durch die Mutation G-->A an Position 20210 im Prothrombingen wird die Konzentration von Prothrombin im Plasma erhöht (Abb. 1). Eine nachgewiesene Zunahme der Prothrombinkonzentration um 15% kann als ein Risikofaktor für Thrombosen angesehen werden.

Die Mutation befindet sich an der letzten Stelle des 3´-untranslatierten Bereiches in der Nähe des Polyadenylierungssignals. Sie kommt zu ca. 2% heterozygot in der Normalbevölkerung vor, kann aber mit einer Frequenz von 18% bei Betroffenen aus Familien mit thromboembolischen Ereignissen nachgewiesen werden. Homozygote Genträger dieses Allels sind bisher nicht beobachtet worden.
Eine Mutation im Prothrombingen stellt neben dem Faktor V- Leiden-Gendefekt die bedeutendste Ursache für tiefe Venenthrombosen dar. In einem Thrombosekollektiv wurden 18% der Patienten mit dieser Mutation identifiziert (Abb. 2).

Bei bis zu 8% der unselektierten Patienten mit einem Erstereignis einer tiefen Venenthrombose konnte das Allel 20210 G-->A nachgewiesen werden. In 60% der Prothrombingen-Mutationsträger war das 20210 G-->A - Allel die einzige genetische Auffälligkeit. Bei 40% der Betroffenen war zusätzlich noch die Faktor V Leiden Mutation nachweisbar. Mit einer kombinierten Faktor V- und Faktor II- Untersuchung lassen sich somit 63% der Prädispositionen für thromboembolische Ereignisse diagnostizieren.

Indikation

• Familiäre Häufung von Thromboembolien
• Thrombosen bei jungen Patienten
• Patienten mit wiederholt aufgetretenen Thromboembolien
• Diagnostische Absicherung bei postmenopausalen Hormonsubstitutions-Therapien oder vor der Verabreichung oraler Kontrazeptiva bei Frauen mit genetischer Prädisposition

Diagnostik

Im Gegensatz zur Faktor V Diagnostik kann die Prothrombin-Gen Untersuchung ausschließlich molekulargenetisch durchgeführt werden, da geeignete biochemische Marker bislang fehlen. Der Mutationsnachweis erfolgt durch Amplifikation des spezifischen Genbereichs mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) mit anschließender Spaltung der amplifizierten DNA durch zwei Restriktionsenzyme und elektrophoretische Auftrennung der DNA-Fragmente in einem Polyacrylamid-Gel. Zusätzlich erfolgt eine Hybridisierung mit sequenzspezifischen Sonden.

Untersuchungsmaterial:
(Versand durch Post oder Boten)

• mind. 1 ml EDTA-Blut

Dauer der Untersuchung:

• 3 Tage

Literatur

• Arruda, V.R.; Annichino-Bizzacchi, J.M.; Goncalves, M.S.: “Prevalence of the Prothrombin Gene Variant (nt20210A) in Venous Thrombosis and Arterial Disease“. Thromb. Haemost. 78: 1430-1433 (1997).
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