X-chromosomale geistige Behinderung

MIM 309550

FRAXA, Martin-Bell-Syndrom

Einführung

Das Fragile-X-Syndrom (FRAXA) ist die häufigste Form erblicher geistiger Behinderung im männlichen Geschlecht. Nach der Trisomie 21 ist das Fragile-X-Syndrom die häufigste chromosomale Ursache für geistige Behinderung überhaupt.
Das Ausmaß der mentalen Beeinträchtigung reicht von leichter Lernschwäche bis hin zu schwerer geistiger Behinderung und Autismus. Die Bedeutung der Fragilen-X-Diagnostik ergibt sich deshalb auch speziell aus der Differentialdiagnose zu anderen unspezifischen geistigen Behinderungen. Die Frequenz, mit der die Krankheit auftritt, ist geschlechtsabhängig. So sind Jungen mit einer Häufigkeit von 1 : 1.250 von der Erkrankung betroffen, Mädchen hingegen mit einer Häufigkeit von 1 : 2.000.
Phänotypisch gestaltet sich das klinische Bild der Krankheit sehr variabel. Neben der geistigen Retardierung können verzögerte Sprachentwicklung und sehr unterschiedlich ausgeprägte körperliche Merkmale auftreten. Diese sind in manchen Fällen ein längliches Gesicht mit prominentem Unterkiefer, abstehende, große Ohren und schlaffes Bindegewebe mit überstreckbaren Gelenken sowie bei männlichen Erwachsenen vergrößerte Testies. Charakteristisch im Kleinkindalter ist auch das psychosoziale Verhalten dieser Patienten. Hyperkinese, emotionale Instabilität, Hypersensibilität und unterschiedlich ausgeprägter Autismus sind häufig zu beobachtende Verhaltensauffälligkeiten.

Genetik

Das FRAXA-Syndrom kann auf einen instabilen Genlocus zurückgeführt werden, das FMR1-Gen. In diesem Gen kommen Bereiche vor, in denen sich wiederholende Sequenzmotive (Repeats) ausdehnen können. Die Anzahl dieser Sequenzmotive beeinträchtigt die genetische Stabilität des X- Chromosoms während der Metaphase, und kann daher bei Folsäuremangel zu Chromosomenbrüchen führen („fragile X“).
Repeaterhöhungen in dem FRAXA-Bereich sind zu über 90% für die Fälle der X-chromosomalen geistigen Behinderung verantwortlich. Das FMR1-Gen (FRAXA) befindet sich auf dem langen Arm des X-Chromosoms (Xq27.3) und weist Trinukleotid-Repeats der drei Basen CGG auf. Überschreitet die Anzahl dieser Trinukleotid-Repeats eine kritische Schwelle, kommt es zur Konstriktion am distalen Arm des betreffenden X-Chromosoms. Man unterscheidet daher Repeatanzahlen unterhalb und oberhalb dieser kritischen Schwelle:
Durchschnittlich findet man in der Normalbevölkerung 6 bis 49 CGG-Trinukleotid-Repeats. 30 CGG-Trinukleotid-Repeats treten dabei am häufigsten auf. 50 bis 59 Repeats können bereits als kritische Anzahl für eine stabile Vererbung betrachtet werden.
60 bis 200 Repeats werden als Prämutation bezeichnet. Prämutationsträger sind selbst klinisch noch nicht betroffen, geben die Anlage aber an ihre Töchter weiter. Prämutationsträgerinnen sind ebenfalls klinisch nicht betroffen, bei ihren Nachkommen kann aber die Anzahl der Repeats weiter zunehmen (expandieren) und zu einer Vollmutation führen, die sich klinisch manifestiert. Die Anzahl der Repeats ist bei Prämutationsträgerinnen von entscheidender Bedeutung, da ab einer Repeatanzahl von 90 praktische alle Nachkommen eine Vollmutation aufweisen. Ab einer Anzahl von 200 Repeats sowie der Hypermethylierung der regulatorischen Sequenzen liegt eine Vollmutation vor, die zur klinischen Ausprägung des fragilen X-Syndroms führt.

Indikation

• mangelnde Lernfähigkeit, unspezifische Entwicklungsverzögerungen, oder unspezifische geistige Retardierung
• Frauen mit familiärem Auftreten von Fra-X-Syndrom-Ereignissen
• Prämutationsträgerinnen: Status bei betroffenen männlichen Geschwistern
• Prämutationsträgerinnen: Status bei weiblichen Geschwistern mit betroffenen männlichen Nachkommen und eigenem Kinderwunsch

Diagnostik

Der Mutationsnachweis wird über eine Amplifikation des betreffenden genomischen Bereiches des X Chromosoms mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) geführt.
Anschließend wird eine Auftrennung der Fragmente mit Längenbestimmung auf einem DNA-Analysegerät (ABI 310) durchgeführt. Liegen mehr als 50 Trinukleotid-Einheiten in einem FMR-Gen vor oder liegen zwei gleichgroße Allele bei weiblichen Patienten vor, wird zusätzlich eine Größenbestimmung mittels Southern Blot vorgenommen. Hierfür wird die (aus den Blutzellen isolierte genomische) DNA mit Restriktionsenzymen gespalten und nach einer elektrophoretischen Auftrennung der DNA-Fragmente mit spezifischen Sonden hybridisiert.

Untersuchungsmaterial:
(Versand durch Post oder Boten)

• mind. 1 ml EDTA-Blut

Dauer der Untersuchung:

• PCR-Ergebnis: 1-2 Wochen
• Southern Blot: ca. 4 Wochen

Literatur

• Chong, S.S.; Eichler, E.E.; Nelson, D.L.; Hughes, M.R.: “Robust Amplification and Ethidium-Visible Detection of the Fragile X Syndrome CGG Repeat Using Pfu Polymerase“. Am. J. Med.Genet 51: 522-526 (1994).
• Hirst, M.C.; Arinami, T.; Laird, C.D.: “Sequence analysis of long FMR1 arrays in the Japanese population: insights into the generation of long (CGG)n tracts“. Hum. Genet. 101: 214-218 (1997).
• Kunst, C.B.; Leeflang, E.P; Iber, J.C.; Arnheim, N.; Warren, S.T.: “The effect of FMR1 CGG repeat interruptions on mutation frequency as measured by sperm typing“. J. Med.Genet. 34: 627-631 (1997).
• Murray et al.: “The role of size, sequence and haplotype in the stability of FRAXA and FRAXE alleles during transmission“. Hum. Molec. Genet. 6,2: 173-184 (1997).
• Reiss, A.L.; Freund, L.S.; Baumgardner, T.L.; Abrams, M.T.; Denckla, M.B.: “Contribution of the FMR1 gene mutation to human intellectual dysfunction“. Nature Genetics 11: 331-334 (1995).
• Steinbach, P.; Kennerknecht, I.; Wöhrle, D.: „Molekulargenetische Diagnostik beim fra(x)-Syndrom“. Med. Genetik 4: 40-43 (1992).