Geschlechtsdifferenzierung (SRY)

MIM 480000

Einführung

Die Geschlechtsdifferenzierung beim Menschen wird von einem komplexen Zusammenspiel von zellulären und hormonellen Signalen gesteuert, die letztendlich den männlichen oder weiblichen Phänotyp ausbilden. Der Differenzierung des Geschlechtes geht jedoch die Geschlechts-determinierung voran. Diese wird primär von Genen gesteuert, die sich auf dem Y-Chromosom befinden und als ein genetischer Schalter wirken.
Wenn kein Y-Chromosom vorhanden ist, z.B. bei einem weiblichen Karyotyp (46, XX) oder bei Y-chromosomalen Deletionen, kommt es zur Ausprägung des weiblichen Phänotyps (Ausbildung von Ovarien und später zur Differenzierung des Müller’schen Gangs). Hingegen führt die Anwesenheit eines bestimmten Y-chromosomalen Faktors (Testis determining factor, TDF) zur Ausbildung der Testes und sekundär zur Differenzierung des Wolff’schen Gangs; so auch z.B. bei Individuen mit zwei X-Chromosomen und einem zusätzlichen Y-Chromosom (Klinefelter-Syndrom, 47, XXY).

Genetik

Ende der achtziger Jahre konnte gezeigt werden, dass der TDF einem bestimmten Gen in einem 35 kb großen Abschnitt des kurzen Arms des Y-Chromsoms entspricht. Dieses Gen wurde SRY genannt, die Abkürzung für Sex Determining Region on the Y Chromosome. Das SRY-Gen liegt nahe dem Grenzbereich zur pseudoautosomalen Region (PAR). In diesem eng begrenzten Bereich legen sich die Gonosomen (X- und Y-Chromosom) während der Meiose zur homologen Paarung und obligaten Rekombination aneinander. In wenigen Ausnahmefällen kann bei diesem Rekombinationsereignis genetische Information über den kleinen Bereich der PAR hinaus ausgetauscht werden. Diese seltenen Fälle aberranter Rekombinationsereignisse, bei denen Teile der genetischen Information des Y-Chromosoms auf das X-Chromosom oder umgekehrt übertragen werden, können zu XX-Männern oder XY-Frauen führen, wenn von dem Rekombinationsereignis auch das SRY-Gen betroffen ist.
Neben den seltenen Fällen von aberranter Rekombination können aber auch Punktmutationen oder kleine Deletionen im SRY-Gen zu dem Ausfall des physiologisch aktiven Genproduktes führen. Diese Mutationen treten de novo auf, das heißt spontan und nicht hereditär. Sie betreffen in fast allen bekannten Fällen die HMG-Box (High Mobility Group) des SRY-Proteins. Dieses Motiv ist in vielen transkriptionsaktivierend wirkenden Regulationsproteinen konserviert. Ihm kommt physiologisch eine DNA-bindende Funktion zu, durch die das Protein in Wechselwirkung mit anderen Transkriptionsfaktoren an die DNA binden und dort regulatorische Aufgaben erfüllen kann. Die HMG-Box umfaßt 79 Aminosäuren. Bereits der Austausch einer Aminosäure kann zum Verlust der DNA-bindenden Eigenschaft des Proteins führen.
Bedingt durch den Ausfall von SRY entsteht aus der undifferenzierten Gonade ein Ovar, die Wolff´schen Gänge degenerieren und unter dem Einfluß ovarial gebildeten Östradiols differenzieren die Müller‘schen Gänge in Eileiter, Uterus und den oberen Teil der Vagina. Bei Ausfall des SRY-Gens kann eine XY-Person einen weiblichen Phänotyp ausprägen. Entsprechend kann eine XX-Person einen männlichen Phänotyp entwickeln, wenn bei einem aberrantem Rekombinationsereignis das SRY-Gen auf eines der X-Chromosomen übertragen wurde. Selbst Individuen mit vier X-Chromosomen und einem Y-Chromosom haben durch die Dominanz des SRY-Genproduktes einen männlichen Phänotyp (49,XXXXY).

Indikation

• Karyotypische Anomalien (Turner-, Klinefelter-Syndrom)
• unvollständiger weiblicher Phänotyp und XY-Karyotyp
• Hypergonadotroper Hypogonadismus
• Infertilität
• Zweifelhafte Genitalien

Diagnostik

Durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aus zwei verschiedenen Bereichen des 1,1 kb großen SRY-Gens wird die Anwesenheit des Gens auf dem Y-Chromosom untersucht. Wenn dieser Nachweis ein positives Ergebnis zeigt, wird der Bereich der HMG-Box sequenziert und computerunterstützt ausgewertet.

Untersuchungsmaterial:
(Versand durch Post oder Boten)

• mind. 1 ml EDTA-Blut

Dauer der Untersuchung:

• 7 Tage

Literatur

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