Hämochromatose, hereditäre

MIM 235200

Einführung

Die hereditäre Hämochromatose ist eine Erkrankung, die mit erhöhter Eisenspeicherung einhergeht. Sie wird autosomal rezessiv vererbt und ist mit einem Gendefekt auf dem HLA-Locus des kurzen Armes von Chromosom 6 assoziiert. Sie kommt in der nordeuropäischen Bevölkerung mit einer Heterozygotenfrequenz von 10% vor. Statistisch sind danach homozygote Genträger mit einer Frequenz von bis zu 1 : 300 zu erwarten.
Die hereditäre Hämochromatose ist somit die häufigste erbliche Erkrankung mit klinischer Bedeutung. Sie ist von den erworbenen Eisenüberladungen durch z.B. chronische Bluttransfusionen, Hämolyse-Erkrankungen etc. zu unterscheiden. Zudem gibt es weitere genetisch bedingte Erkrankungen, wie beispielswese die Sichelzellanämie, das myelodysplastische Syndrom oder die kongenitale Atransferrinämie, die auch die Eisenaufnahme betreffen.
Patienten mit hereditärer Hämochromatose zeigen eine überhöhte Eisenaufnahme, die unbehandelt zu einer Eisenüberladung im Gewebe führen kann (Abb. 1).

Unbemerkt führt die fortschreitende Eisenüberladung zu Gewebeschäden, die bei andauernder toxischer Konzentration irreversibel werden. Neben einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität kann dadurch die Lebenserwartung drastisch reduziert werden.
Durch physiologische Blutverluste von Frauen während der Menstruation und der Schwangerschaft sind Frauen weniger gefährdet („physiologischer Aderlaß“). Aufgrund dessen erkranken Männer rund zehnmal häufiger an Hämochromatose als Frauen. Häufig werden die Symptome der Hämochromatose erst in der fünften bis sechsten Lebensdekade bemerkt und treten dann als Leberzirrhose, dilatative Kardiomyopathie, Diabetes mellitus, Hypogonadismus oder Arthritis in Erscheinung. Etwa 1/3 der Patienten verstirbt unbehandelt später an einem hepatozellulären Carcinom. Mittels einer frühen und möglichst präsymptomatischen Diagnose und geeigneter Therapie kann die Entwicklung von klinischen Komplikationen völlig verhindert, Leberzerstörungen aufgehalten und der Glucosestoffwechsel verbessert werden.
Die Diagnostik der Hämochromatose kann auch für heterozygote Genträger wichtig sein, die normalerweise nicht von den Folgen der Hämochromatose betroffen sind. So wurden bei heterozygoten Genträgern Eisenaufnahmestörungen beobachtet, wenn sie zusätzlich heterozygot für ß-Thalassämie, hereditäre Sphärozytose oder sporadische Porphyria cutanea tarda waren.
Eine Leberzirrhose wird auch bei nur geringfügig erhöhter Eisenkonzentration durch Alkoholabhängigkeit oder chronische Leberentzündungen begünstigt.

Genetik

Die hereditäre Hämochromatose wird durch mindestens drei verschiedene Gendefekte verursacht. So konnte eine Kopplung nach 1q (juvenile Form) und nach 6p (adulte Form) nachgewiesen werden. Eine weitere erbliche Form der Erkrankung ist bislang noch nicht lokalisiert worden. Die adulte Form kommt am weitaus häufigsten vor. Der Gendefekt betrifft das HFE oder HLA-H in 6p21.3, einem Mitglied der Familie der RNA-Helikasen.
Die Mutation C282Y wird bei ca. 70% der homozygot betroffenen Patienten nachgewiesen. Diese Mutation entsteht durch den Aminosäureaustausch von Cystein gegen Tyrosin an Position 282 des Proteines.
Eine weitere Mutation, deren Korrelation mit der Erkrankung jedoch noch nicht abschließend geklärt werden konnte, stellt der Austausch von Histidin gegen Asparaginsäure an Position 63 des Proteins dar (Mutation H63D).
Mit dem vorliegenden molekulargenetischen Test können 91% der homozygoten Genträger identifiziert werden. Zum Erreichen einer noch höheren Sensitivität muß auf die HLA-Haplotyp-Bestimmung als Familienscreening-Methode zurückgegriffen werden.

Indikation

• Patienten mit positiver Familienanamnese zur Ermittlung des Genträgerstatus
• Diagnosesicherung bei Patienten mit Leberzirrhose, Hepatomegalie, Kardiomyopathie, Diabetes mellitus, Hypogonadismus, unüblicher Hautpigmentierung (Bronzehaut), Arthritis, erhöhter Transferrinsättigung und hohen Serum-Ferritin-Werten sowie Patienten mit der Symptomatik eines chronischen Müdigkeitssyndroms
• Differentialdiagnose bei Patienten mit chronischer Asthenie, Arthromyalgie, Arthritis der Hand, Knochendemineralisation, Amenorrhoe, Hepatomegalie, Arrhythmie, Potenzverlust oder milder Hypertransaminasämie

Diagnostik

Das verantwortliche Gen HFE wird mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) amplifiziert und anschließend sequenziert.

Untersuchungsmaterial:
(Versand durch Post oder Boten)

• mind. 1 ml EDTA-Blut

Dauer der Untersuchung:

• 1 - 2 Wochen

Sonstiges

Die einfachste und effektivste Therapie bei Hämochromatose ist der Aderlaß. Bei einer Abnahme von 500 ml Blut werden ca. 250 mg gespeichertes Eisen entfernt. Die regelmäßige Blutentnahme führt bei Patienten ohne Leberzirrhose zu einer normalen Lebenserwartung. Da bei Patienten mit großem gespeicherten Eisendepots bis zu 60 g Eisen abgelegt sein können, muß die Therapie über einen Zeitraum von bis zu vier Jahren durchgeführt werden. Patienten, bei denen kein Aderlaß vorgenommen werden kann, können mit Desferrioxamin therapiert werden. Die Eisenausscheidung mit Desferrioxamin-Infusionen beträgt ca. 10 bis 20 mg pro Tag.

Literatur

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