Leber‘sche Hereditäre Optikusneuropathie (LHON)

MIM 535000

Einführung

Die Leber‘sche Hereditäre Optikusneuropathie (LHON) gehört zu den mitochondrialen Erkrankungen. Der mitochondriale Genotyp eines Menschen wird maternal vererbt, da sich die mitochondriale DNA (mtDNA) nicht in den Spermazellen, sondern praktisch nur in den Eizellen befindet. Jede Zelle enthält hunderte von Mitochondrien, von denen jedes wiederum tausende von zirkulären mtDNA-Molekülen enthalten kann. In einer frühen Phase der Oogenese kann ein einzelnes mutiertes mtDNA-Molekül durch klonale Expansion den vormals einheitlichen mtDNA-Genotyp (Homoplasmie) in einen gemischten mtDNA-Genotyp (Heteroplasmie) überführen. Abhängig von der mutationsbedingten Funktionseinschränkung bestimmt der Grad der Heteroplasmie als organspezifischer Schwellwert den Zeitpunkt des Ausbruchs der Erkrankung. Die Heteroplasmie der mtDNA gilt daher schon als gravierender Hinweis auf eine krankheitsrelevante Veränderung.
Die Inzidenz der LHON wird auf 1 : 50000 bis 1 : 100000 geschätzt. Es erkranken bevorzugt junge Männer im Alter von 15 bis 35 Jahren. In der Akutphase der Erkrankung besteht bei den Patienten eine Schwellung der Nervenfaserschicht um die Papille sowie Kapillarektasien, Kapillarabbrüche und eine Torquierung auch der Arteriolen. Innerhalb von zum Teil nur wenigen Monaten erleiden die Betroffenen einen hochgradigen Verlust der Sehschärfe und die Ausbildung von großen zentralen Gesichtsfeldausfällen. Meist erkrankt zunächst nur ein Auge; binnen weniger Monate wird fast immer auch das zweite Auge befallen. Die Sehschärfe sinkt unter 0,1% ab. Die Gesichtsfeldausfälle werden durchgängig und können sich in die Peripherie ausbreiten. Parallel entwickelt sich eine zunehmende Farbsinnstörung für Rot und Grün. Einige Patienten, bevorzugt Frauen, haben auch neurologische Symptome. In der überwiegenden Zahl der Fälle erleiden die Betroffenen bleibende Behinderungen. Eine gesicherte Therapie ist bisher nicht bekannt, Spontanbesserungen sind jedoch möglich.

Das Vorliegen einer LHON-spezifischen Mutation in der mitochondrialen DNA (mtDNA) ist eine notwendige, aber offenbar nicht hinreichende Voraussetzung für das Auftreten der Erkrankung (Abb.1). Nur 50% der männlichen Mutationsträger erkranken an einer LHON, bei Frauen beträgt die Penetranz lediglich 10 bis 15%. Es müssen daher zusätzliche genetische und/oder epigenetische Faktoren und Auslösemechanismen vorliegen. Untersuchungen zum Nachweis zusätzlicher, X-chromosomaler Faktoren per Kopplungsanalyse sind aber bislang erfolglos geblieben.

Genetik

Die mit LHON-assoziierten Mutationen lassen sich in primäre, intermediäre und sekundäre Mutationen unterteilen. Bei primären Mutationen kann die LHON-Erkrankung direkt auf den zumeist homoplasmatisch vorliegenden mtDNA Genotyp zurückgeführt werden. Sekundäre Mutationen stellen Polymorphismen dar, die gehäuft mit den krankheitsverursachenden primären Mutationen gefunden werden, selbst jedoch nicht krankheitsauslösend sind. Die Penetranz von intermediären Mutationen bedarf weiterer Untersuchungen, da sowohl LHON-Patienten als auch Patienten ohne klinische Symptome mit diesen Mutationen beobachtet werden. In der mitteleuropäischen Bevölkerungspopulation entspricht die Verteilung der verschiedenen Mutationen bei LHON-Patienten prozentual folgenden Anteilen:

Mutation ND4 (Arg340His;nt11778): 50-60%
Mutation ND1 (Ala 52Thr;nt3460): 15%
Mutation ND6 (Met64Val;nt14484): 15%

Daneben gibt es zwei seltene primäre Mutationen sowie eine intermediäre Mutation, die zu ca. 9% vorkommt. Bei LHON liegt formell eine nichtallelische genetische Heterogenität vor. Das bedeutet, dass die Mutationen sich in verschiedenen Genen der 16,6 kb großen mitochondrialen DNA befinden. Vorzugsweise betreffen die Mutationen jedoch Gene für die Untereinheiten des Atmungskettenkomplexes I. Bei den LHON-spezifischen Mutationen handelt es sich ausnahmslos um „missense“-Mutationen, dass heißt Substitutionen einer Base gegen eine andere.

Indikation

Differentialdiagnose ophtalmologischer Erkrankungen
Diagnosesicherung bei Patienten im chronischen Stadium der Erkrankung

Diagnostik

Die Leber‘sche Hereditäre Optikusneuropathie kann nur über das Auffinden charakteristischer Mutationen im mitochondrialen Genom erfolgen. Der Nachweis erfolgt durch Amplifikation des spezifischen Genbereiches mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) mit anschließender Spaltung der amplifizierten DNA und elektrophoretische Auftrennung der DNA-Fragmente in einem Polyacrylamid-Gel.

Untersuchungsmaterial:
(Versand durch Post oder Boten)

mind. 1 ml EDTA-Blut

Dauer der Untersuchung:

2 Wochen

Literatur

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