Mittelmeerfieber, familiäres (FMF)

MIM 249100

Einführung

Das Familiäre Mittelmeerfieber (FMF) ist die häufigste familiäre Form von periodisch wiederkehrenden Fieberschüben. Es handelt sich um eine genetisch bedingte Erkrankung, welche vorwiegend die Völker des südlichen Mittelmeerraums betrifft (bis zu 20% der Bevölkerung; Abb. 1). Dies sind vor allem anatolische Türken, nordafrikanische und irakische Juden sowie Armenier und Araber. Aufgrund vermehrter Immigration dieser Völker nach Deutschland ist das FMF auch hier inzwischen von differentialdiagnostischer Bedeutung.

Erste Symptome der Erkrankung treten oft bereits in der Jugend auf. Sie umfassen rezidivierende Fieberanfälle und eine akute Serositis, die sich innerhalb weniger Tage spontan zurückbildet. Die häufigste Form der Serositis ist eine Peritonitis. Oftmals findet man gleichzeitig eine meist einseitige Pleuritis oder aber akute oder chronische Arthritiden. Seltener manifestieren sich die Anfälle als erysipelartige Ausschläge, Myositis, Perikarditis, Vaskulitis oder Orchitis. Nicht selten werden diese Patienten - oftmals auch wiederholt - laparatomiert, wobei sich dann in der Regel ein gerötetes Peritoneum und ein neutrophiles Exsudat finden läßt. Begleitend besteht fast immer eine Amyloidose, die im Laufe der Zeit zu einer fortschreitenden Einschränkung der Nierenfunktion führt und damit die Prognose der Erkrankung entscheidend beeinflußt. Die Pathogenese des FMF ist in weiten Teilen noch unklar. Es wird angenommen, dass ein entzündungshemmendes Enzym in seiner Aktivität reduziert ist. Als Konsequenz kommt es zu überschießenden Entzündungsreaktionen, den FMF-Attacken.

Genetik

Das FMF wird autosomal rezessiv vererbt. Das verantwortliche Gen kodiert das sog. Marenostrin bzw. Pyrin (MEFV) und befindet sich auf dem kurzen Arm des Chomosom 16 (16p13.3). Bislang sind 16 Punktmutationen beschrieben worden. Es wird vermutet, dass ähnlich wie bei anderen Erbkrankheiten (z.B. Sichelzellanämie) das veränderte Gen im heterozygoten Zustand einen evolutionären Vorteil aufweist, dessen Bedeutung bislang jedoch noch nicht geklärt werden konnte.

Indikation

Differentialdiagnostik bei Auftreten unspezifischer Symptome (v.a. rezidivierende Fieberschübe unklarer Genese)
Prädiktive Diagnostik, d.h. Testung von Risiko-personen mit betroffenen Verwandten vor dem Auftreten von Symptomen

Diagnostik

Aus der Blutprobe des Patienten wird DNA extrahiert. Mit Hilfe der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) werden die Exone des Marenostrin (Pyrin)-Gens amplifiziert, sequenziert und anschließend analysiert.

Stufendiagnostik:

1. Stufe: Die Analyse der Exone 1, 2, 3, 5 und 10 des Marenostrin (Pyrin)- Gens. Dadurch werden alle bisher beschriebenen FMF-auslösenden Mutationen in diesem Gen erfasst.
2. Stufe: Komplettsequenzierung des MEFV-Gens (Exone 4, 6, 7, 8, 9)

Untersuchungsmaterial:
(Versand durch Post oder Boten)

mind. 1 ml EDTA-Blut

Dauer der Untersuchung:

2 - 3 Wochen für Stufe 1; für Stufe 2 weitere 2 Wochen

Sonstiges

Vor Einführung molekulargenetischer Tests stellte sich die Diagnosestellung des FMF problematisch dar. Aufgrund der in den meisten Fällen bestehenden Peritonitis erfolgten vor Diagnosestellung häufig mehrfache Laparotomien. Zur Diagnostik standen ansonsten eine Untersuchung der Dopamin-Beta-Hydroxylase sowie eine Anfallprovokation durch Metaraminol-Infusionen zur Verfügung. Beide Methoden erwiesen sich jedoch als nicht sehr zuverlässig.
Insbesondere bei Patienten mit untypischer ethnischer Herkunft, ungewöhnlicher klinischer Manifestation und/oder leerer Familienanamnese kann ein Gentest von besonderer Bedeutung sein. Durch sichere Diagnosestellung kann mit rechtzeitiger und konsequenter Therapie mit Colchicin die Entwicklung einer Amyloidose mit nachfolgender Nierenschädigung sowie das Auftreten der Anfälle verhindern werden.

Literatur

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