Hyperhomocysteinämie (MTHFR-Defizienz)

MIM 236250

Einführung

Die Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) stellt durch die folatabhängige Remethylierung von Homocystein ein Schlüsselenzym im Methionin-Metabolismus dar. Sie reduziert 5,10-Methylentetrahydrofolat zu 5-Methyltetrahydrofolat, der prädominierenden Zirkulationsform von Folsäure. Diese dient als Methylgruppendonor bei der Remethylierung von Homocystein zu Methionin (Abb 1).

Durch Mutationen im MTHFR-Gen kann es zu Homocysteinurie und Hypomethioninämie kommen.
MTHFR-Mangel ist eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung, die sich in eine schwere und eine milde Form unterteilen läßt. Patienten, die unter der schweren Form leiden, weisen einen deutlich erhöhten Homocystein-spiegel in Blut und Urin auf, während die Methioninkonzentration im Plasma stark erniedrigt ist. Diese Patienten zeigen schon frühzeitig verschiedene neurologische und/oder vaskuläre Abnormitäten wie Entwicklungsverzögerung, Hypotonie, motorische und/oder psychische Auffälligkeiten. Die MTHFR-Aktivität sinkt dabei auf unter 20%.
Bei der milden Form sinkt die Enzymaktivität auf unter 50%, wodurch die Homocysteinkonzentration nur geringfügig ansteigt. Patienten, die diese thermolabile Mutation im MTHFR-Gen aufweisen, tragen ein erhöhtes genetisches Risiko für Spina bifida und verschiedene vaskuläre Komplikationen, wie z.B. Thrombosen. Diese Mutationsvariante wird durch einen Alanin- zu Valin-Austausch an der Position 677 bp des Gens hervorgerufen.

Indikation

• Klinische Anzeichen einer kongenitalen adrenalen Hyperplasie und biochemische Hinweise auf eine Anhäufung von 17-Alpha-Hydroxy-Progesteron (17-OH-P)
• Genetische Diagnostik als Ergänzung zum ACTH-Test bei Kinderwunsch und potentiell heterozygotem Genträgerstatus
• Pränataldiagnostik bei Risikoschwangerschaften (Eltern als Überträger des AGS)
• Phänotypische Hinweise: Hirsutismus, Großwuchs, akzeleriertes Knochenalter, prämature Pubarche, Klitorishypertrophie

Diagnostik

Der Mutationsnachweis erfolgt mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und anschließender automatischer Sequenzierung. Es wird auf alle bekannten Mutationen des 21-Hydroxylase-Gens auf Chromosom 6 (direkte Genotypisierung) untersucht. Zusätzlich wird eine quantitative PCR im Promotor-, Exon 3- und Exon 8-Bereich durchgeführt, um größere Duplikationen oder Deletionen zu erfassen.

Untersuchungsmaterial:
(Versand durch Post oder Boten; Chorionzottenmaterial kühlen)

• 3 - 5 ml EDTA-Blut oder
• ca. 2 ml Fruchtwasser oder
• ca. 10 mg Chorionzottenmaterial

Dauer der Untersuchung:

• Direkter Gentest - Sequenzierung: 3 bis 4 Wochen
• Pränataldiagnostik (nach Anmeldung): innerhalb einer Woche

Sonstiges

Die pränatale Diagnostik ist für weibliche Individuen von besonderer Bedeutung, da durch Gabe eines plazentagängigen Kortisolderivates, das die ACTH-Produktion blockiert, eine Virilisierung verhindert werden kann.
Als Therapie wird im Kindesalter Hydrocortisol als Dauerbehandlung verschrieben. Nach Abschluß des Längenwachstums wird mit Prednison substituiert. Die pränatale Therapie erfolgt mit Dexamethason (Glucocorticoid-Suppressionstherapie).

Literatur

• David, M.; Forest, M.G.: “Prenatal treatment of congenital adrenal hyperplasia resulting from 21-hydroxylase deficiency“. J. Pediatr. 105: 799-803 (1984).
• Day, D.J.; Speiser, P.W.; Perrin, C.W.; Barany, F.: “Detection of Steroid 21-Hydroxylase alleles using gene-specific PCR and a multiplexed ligation detection reaction“. Genomics 29: 152-162 (1995).
• Day, D.J., Speiser, P.W., Schulze, E.: “Identification of non-amplifying CYP21 genes when using PCR-based diagnosis of 21-hydroxylase deficiency in congenital adrenal hyperplasia (CAH) affected pedigrees“. Hum. Mol. Gen. 5,12: 2039-2048 (1996).
• Dörr, H.G.; Sippell, W.G.; Willig, R. P.: „Pränatale Diagnostik und Therapie des Adrenogenitalen Syndroms (AGS) mit 21-Hydroxylase-Defekt“. Geburtsh. u. Frauenheilk. 52: 586-588 (1992).
• Dörr, H.G.; Sippell, W.G.: „Adrenogenitales Syndrom (AGS) mit 21-Hydroxylase Defekt“. Monatsschr. Kinderheilkd. 141: 609-621 (1993).
• Knorr, D.: „Das congenitale adrenogenitale Syndrom“. Monatsschr. Kinderheilkd. 133: 327-35 (1985).
• Wedell, A., Xu, C., Luthman, H.: “A steroid 21-hydroxylase allele concomitantly carrying four disease-causing mutations is not uncommon in the Swedish population“. Hum. Gen. 93: 204-206 (1994).