Neurofibromatose 1&2 (NF1 & NF2)

MIM 162200 / 101000

Einführung

Die Neurofibromatose mit den Typen 1 und 2 (NF1 bzw. NF2) ist eine der häufigsten autosomal dominanten genetischen Erkrankungen. Die Penetranz der NF1 beträgt 100%, so dass eine Mutation im NF1-Gen unweigerlich zur Erkrankung führt, jedoch kann die Expressivität (Phänotyp) sehr variabel sein. Die Neurofibromatose Typ 1 tritt mit einer Inzidenz von etwa 1:3000 (sporadisch und familiär) auf, während man bei der Neurofibromatose Typ 2 die Erkrankungshäufigkeit auf 1:40.000 schätzt. Beiden Genen (NF1 & NF2) wird eine Funktion als Tumorsuppressor zugeschrieben.
Die meisten (60%) der an Neurofibromatose erkrankten Patienten leiden an einer milden Ausprägung der Krankheit. Weitere 20% haben behandelbare Probleme, während bei weiteren 20% der Erkrankten ernste und persistierende Folgen auftreten.
Die Neurofibromatose Typ 1 (Morbus von Recklinghausen) ist eine Erkrankung, die auf dem Defekt des Gens NF1 beruht. Das NF1-Gen ist das menschliche Gen mit der höchsten Mutationsrate, wobei die Hälfte der Mutationen de novo auftreten, dass heißt nicht vererbt werden.

Typische Symptome der Neurofibromatose Typ 1

• Neurofibrome (benigne Geschwülste von Nerven- und Bindegewebszellen)
• hellbraune Hautflecken, sogenannte „Café au lait“ –Flecken
• Lisch-Knötchen der Iris (Hamartome) und bei 15% der Patienten Optikusgliome
• erhöhte Prädisposition für das Auftreten bösartiger Tumore (Neurofibrosarkome), einschließlich Leukämien
• Neben neurologischen Komplikationen kommt es in bis zu 12% der Fälle zu Epilepsie sowie bei mindestens 40% zu Lernbehinderungen.
• Skelett-Abnormalitäten (u.a. Skoliose)

Das Gen liegt auf dem Chromosom 17 (17q11.2), besteht aus 60 Exonen und bildet ein 12 kb grosses Transkript, das ubiquitär exprimiert wird. Dem Genprodukt des NF1-Gens, dem sogenannten Neurofibromin, wird eine regulatorische Funktion bei der Differenzierung neuroektodermaler und mesenchymaler Zellen (Schwann-Zellen, Fibroblasten und Axone) zugeschrieben.
Durch Mutationen im NF1-Gen können verkürzte und/oder funktions-untüchtige Proteine entstehen, die ihre regulatorische Aufgabe nicht oder nur eingeschränkt erfüllen. Je nach Grad der Schädigung des Genproduktes (Aminosäureaustausch, Verkürzung oder Totalausfall) sowie dem zellulären Einfluß der Umgebung und eventuell weiteren genetischen Faktoren kann es zur unterschiedlichen phänotypischen Ausprägung des klinischen Krankheitsbildes kommen. Trotz hoher Penetranz des Gendefektes sind so verschiedene Ausprägungen selbst innerhalb einer betroffenen Familie möglich.

Typische Symptome der Neurofibromatose Typ 2

• 90% der Patienten erkranken an Tumoren am Hörnerv (Akustikusneurinome), 45% an der Raumforderung von Tumoren der Hirnnerven, 90% an spinalen Raum-forderungen der Tumore, dazu treten Hauttumore und multiple Meningeome auf
• ca. 70% der Patienten entwickeln eine Linsentrübung
• in schweren Fällen kommt es zur Ertaubung sowie zur Lähmung der Arme und Beine

Die Neurofibromatose Typ 2 wird durch den Ausfall des Gens NF2 verursacht. Das Genprodukt von NF2 wird als Schwannomin bezeichnet, dessen Ausfall (Abwesenheit oder Funktionsuntüchtigkeit) zum Auftreten von multiplen benignen Tumoren des Nervensystems (Spinal- und zerebrale Tumoren) und Hauttumoren führt. Fast alle betroffenen Individuen entwickeln Tumore am akustischen Nerv (VIII. Hirnnerv) mit den damit verbundenen Beeinträchtigungen des Hör- und Gleichgewichtssinns. Die Schwannome (Tumore der Schwann-Zellen) betreffen in ihrer primären Entstehungsgeschichte Nerven von Kopf und Nacken, können aber in ihrer Ausdehnung auch Auswirkungen auf Hirnstamm und Rückenmark entwickeln. Kutane Schwannome verursachen dagegen zumeist keine neurologischen Ausfälle. Anders als NF1-Patienten entwickeln die meisten NF2-Betroffenen typische Symptome erst ab dem 20. Lebensjahr, da die Tumore sehr langsam wachsen.

Indikation

• Patienten mit positiver Familienanamnese zur Ermittlung des Genträgerstatus
• Pränataldiagnostik bei begründetem Verdacht auf homozygoten Genträgerstatus
• NF1: Diagnosesicherung bei Patienten mit negativer Familienanamnese, aber potentiell spontaner Mutation mit Symptomen wie kutanen oder subkutanen Neurofibromen, „Café au lait“-Flecken, Lisch-Knötchen der Iris, axilläre oder inguinale Sprenkelungen, periorbitale Hyperpigmentierung, Xanthogranulomen, Skoliosis, optischen Gliomen und Lernbehinderung
• NF2: Diagnosesicherung bei Patienten mit negativer Familienanamnese, mit Symptomen wie Schwannomen, Meningiomen, Gliomen, Glioblastomen, unilateralen retrocochleären Läsionen des VIII. Hirnnerves; oder mit bilateralen Läsionen des internen auditorischen Kanals sowie akkustischen Neurinomen im CT bzw. bei magnetischen Resonanzaufnahmen

Diagnostik

Der Mutationsnachweis im NF1-Gen wird durch die große Ausdehnung des Gens, die hohe Mutationsrate und die Anwesenheit von Pseudogenen erschwert. Da die Verteilung der Mutationen im NF1-Gen sehr heterogen ist, wird das gesamte Transkript mittels Polymerase-Kettenreaktion amplifiziert und anschließend auf einem automatischen Sequenziergerät analysiert.

Untersuchungsmaterial:
(Versand durch Post oder Boten)

• mind. 1 ml EDTA-Blut

Dauer der Untersuchung:

• NF1-Gen oder NF2-Gen: jeweils 8 - 14 Wochen
• NF1-Gen + NF2-Gen: Stufendiagnostik, nach Absprache

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