Noonan-Syndrom

Mutationen im PTPN11-Gen

MIM 163950

Einführung

Das Noonan-Syndrom bezeichnet einen erblichen Komplex von Entwicklungs-störungen, die dem Ullrich-Turner-Syndrom ähnlich sind (Pseudo-Turner-Syndrom). Im Gegensatz zum Turner-Syndrom sind jedoch weder in der Anzahl noch in der Struktur Chromosomenanomalien nachweisbar. Das Noonan-Syndrom ist relativ häufig, die Inzidenz beträgt circa 1:1.000 Geburten. Die klinische Symptomatik kann in ihrer Ausprägung sehr variabel sein:

• charakteristische Gesichtszüge: Hypertelorismus; Ptose; große, tief ansetzende Ohren; tiefer Haaransatz
• Pterygium colli
• Kleinwuchs
• Herzfehlbildungen; V.a. valvuläre Pulmonalstenosen und hypertrophische (obstruktive) Kardiomyopathie (HOCM)
• Sternumdeformitäten, wie Kiel- und Trichterbrust
• Nierenfehlbildungen, vergrößerte Leber
• Sehbeeinträchtigungen: Strabismus, Kurz- oder Weitsichtigkeit
• Hodenhochstand oder Hodenaplasie
• Frühe Ernährungsschwierigkeiten

Genetik

Bei circa 40-50 % aller Patienten mit Noonan-Syndrom findet man Mutationen im PTPN11-Gen, das auf Chromosom 12q24 lokalisiert werden konnte. Bei Mutationen in diesem Gen folgt die Erkrankung einem autosomal dominanten Erbgang. Da bei einigen Familien mit Noonan-Syndrom ein autosomal rezessiver Erbgang gefunden wurde und nicht bei allen Familien mit dominantem Erbgang Mutationen im PTPN11-Gen nachgewiesen werden konnten, geht man davon aus, dass noch mindestens zwei weitere Gene für das Noonan-Syndrom ursächlich sein können.
Das PTPN11-Gen besteht aus 15 Exonen, die für ein 524 Aminosäuren großes Protein (SHP-2) kodieren. Es handelt sich dabei um eine membranständige Rezeptor-Phosphotyrosin-Phosporylase, die eine zentrale Rolle in der Signaltransduktion von Wachstumsfaktoren ausübt (positiver oder negativer Regulator).
Bisher konnten über 30 verschiedene krankheitsauslösende Mutationen im PTPN11-Gen detektiert werden, die über den gesamten kodierenden Bereich verstreut vorkommen.

Indikation

• Patienten mit der Verdachtsdiagnose (Kriterien s. o.)
• Differentialdiagnostik

Diagnostik

Aus der Blutprobe der Patientin / des Patienten wird DNA extrahiert. Die Analyse des PTPN11-Gens auf Noonan-Syndrom-auslösende Mutationen erfolgt als Stufendiagnostik:

Stufe 1: Ca. 70 % der bisher beschriebenen Mutationen im PTPN11-Gen. Mit Hilfe der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) werden zunächst die Exone 3 und 8 des PTPN11-Gens amplifiziert, sequenziert und analysiert.

Stufe 2: Alle bisher beschriebenen Mutationen im PTPN11-Gen. Mit Hilfe der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) werden die restlichen 13 Exone des PTPN11-Gens amplifiziert, sequenziert und analysiert.

Untersuchungsmaterial:
(Versand durch Post oder Boten)

• mind. 1 ml EDTA-Blut

Dauer der Untersuchung:

• Stufe 1: ca. 1 - 2 Wochen
• Stufe 2: ca. 5 - 8 Wochen

Literatur

• Noonan, J. A.: “Hypertelorism with Turner phenotype. A new syndrome with associated congenital heart disease.” Am. J. Dis. Child. 116: 373-380 (1968)
• Shah, N.; Rodriguez, M.; St. Louis, D.; Lindley, K.; Milla, P. J.: "Feeding difficulties and foregut dysmotility in Noonan's syndrome." Arch. Dis. Child. 81: 28-31 (1999)
• Tartaglia, M. et al.: "Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome.” Nature Genet. 29: 465-468 (2001)