Protein C- und Protein S-Mangel

MIM 176860 / 176880

Einführung

Protein C ist ein Glykoprotein, welches in der Leber - abhängig vom Vitamin K - synthetisiert wird und eine antikoagulatorische Aktivität besitzt. Im Rahmen des Gerinnungsprozesses wird Protein C über das endothel-gebundene Thrombin aktiviert. Nach seiner Aktivierung bindet das Protein C (APC) das Protein S als Kofaktor. Im Anschluß inaktiviert dieser Komplex die Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa durch Proteolyse und hemmt somit die Neubildung von Thrombin.
Protein S wird ebenfalls Vitamin K-abhängig in der Leber und dem Gefäßendothel produziert. Es besitzt selbst keine enzymatische Aktivität, sondern stellt einen Kofaktor für das aktivierte Protein C dar. Ca. 60 % des Protein S liegen im Plasma gebunden an das C4b-Bindungsprotein vor, die übrigen 40 % liegen in freier Form vor. Nur das freie Protein S ist anti-koagulatorisch wirksam. Eine vorherige Aktivierung durch Proteolyse ist nicht erforderlich. Ein Mangel an Protein C und Protein S führt zu einer Erhöhung des venösen Thromboserisikos. Die Häufigkeit eines erblichen Mangels an Protein C und Protein S als Ursache eines thrombo- embolischen Ereignisses im venösen Stromgebiet wird mit jeweils ca. 2 - 5% angegeben.
Vom Protein C-Mangel ist eine hetero- und eine homozygote Form bekannt. Bei der seltenen homozygoten Form (Häufigkeit 1 : 200.000 bis 1 : 400.000) treten Symptome schon Stunden bis Tage nach der Geburt auf. Hier zeigen sich schwerste Krankheitsbilder, z.B. in Form von massiven venösen oder arteriellen Thrombosen, einer disseminierten intravasalen Gerinnung oder Purpura fulminans.
Bei den heterozygoten Patienten treten möglicherweise bereits ab dem Kindes- und Jugendalter gehäuft venöse Thrombosen auf. Bis zum Alter von 40 Jahren haben 80% der Patienten mindestens ein thromboembolisches Ereignis gehabt. Hierbei handelt es sich meist um Thrombosen der tiefen Beinvenen, Thrombophlebitiden und Lungenembolien. Diese treten meist spontan oder aber in Risikosituationen wie z.B. peripartal oder postoperativ auf; Rezidive sind häufig.
Die Klinik des Protein S-Mangels entspricht im wesentlichen derjenigen des Protein C-Mangels mit vorwiegend venösen Thromboembolien, Thrombo-phlebitiden und arteriellen Verschlüssen. Der homozygote Protein S-Mangel ist extrem selten. Die Diagnostik betroffener Individuen erscheint wichtig, da zusätzliche Risikofaktoren wie z.B. Traumata, Schwangerschaft und Geburt das Thromboserisiko dieser Personen deutlich erhöhen und eine geeignete Prophylaxe das Auftreten thromboembolischer Ereignisse unter Umständen verhindern kann.

Genetik

Das Protein C-Gen ist auf dem Chromosom 2 (q13-q14) lokalisiert. Der Erbgang bei Patienten mit heterozygotem Protein C-Mangel folgt einem autosomal dominanten oder rezessiven Erbgang. Patienten mit einem autosomal dominanten Erbgang haben im Vergleich zu Gesunden ein erhöhtes Thromboembolierisiko, wobei dieses Ereignis meist in Risiko-situationen eintritt. Demgegenüber weisen Patienten mit autosomal rezessiven Erbgang keine erhöhte Thromboseneigung auf.
Das Protein S-Gen ist auf Chromosom 3 (q11.2) lokalisiert.
Neben einer hereditären Ursache können Protein C- und S-Mangel auch erworben werden wie z.B. durch Leberfunktionsstörungen; Vitamin K-Mangel oder orale Antikoagulantientherapie.

Indikation

• Patienten mit nachgewiesenem Protein C- und Protein S-Mangel
• Patienten mit einer Häufung thromboembolischer Ereignisse in der Familienanamnese
• Patienten mit thromboembolischen Ereignissen bereits in jungen Jahren
• Patienten mit rezidivierenden Thrombosen

Diagnostik

Untersuchungsmaterial:
(Versand durch Post oder Boten)

• mind. 1 ml EDTA-Blut

Dauer der Untersuchung:

• 2 Wochen

Sonstiges

Laborchemisch ist es möglich unterschiedliche Formen des Protein C- und Protein S-Mangels zu unterscheiden. Beim Typ I-Mangel ist infolge einer Synthesestörung sowohl die Konzentration als auch die Aktivität der beiden Proteine vermindert. Beim Typ II-Mangel liegt ein dysfunktionelles Protein vor, so dass die Konzentration von Protein C oder Protein S zwar normal, die Aktivität jedoch vermindert ist.
Beim Protein S unterscheidet man noch einen Typ III-Mangel. Hierbei ist die Konzentration an C4b-Bindungsprotein erhöht, was dazu führt, daß die Protein S-Gesamtkonzentration im Normbereich liegt, das freie Protein S und seine Aktivität jedoch vermindert sind.

Literatur

• Barthels, M.; Poliwoda, H.: „Gerinnungsanalysen. Schnellorientierung, Befundinterpretation, klinische Konsequenzen“. Thieme Verlag (6. Aufl.) (1998).
• Ehrlich, H.J.; Bang, N.U.: „Protein C: Physiologie, Biochemie und Molekularbiologie“. Aus: Müller-Berghaus, G., Pötzsch, B. (Hrsg.): „Hämostaseologie. Molekulare und zelluläre Mechanismen, Pathophysiologie und Klinik“. Springer Verlag (1999).
• Kraus, M.: „Protein C, Protein S, Faktor V-Leiden". Aus: Thomas, L.: „Labor und Diagnose. Indikation und Bewertung von Laborbefunden für die medizinische Diagnostik“. Th-Books Verlagsgesellschaft mbH (5. Aufl.), Frankfurt/M (1998).
• Pabinger-Fasching, I.: „Protein-C-Mangelerkrankungen: Pathophysiologie, Diagnostik, Klinik und Therapie“. Aus: Müller-Berghaus, G., Pötzsch, B. (Hrsg.): „Hämostaseologie. Molekulare und zelluläre Mechanismen, Pathopysiologie und Klinik“. Springer Verlag, 1999.
• Pabinger-Fasching, I.: „Epidemiologie der funktionellen Inhibitormängel und weitere hereditäre Risikofaktoren für venöse Thromboembolien". Aus: Müller-Berghaus, G., Pötzsch, B. (Hrsg.): „Hämostaseologie. Molekulare und zelluläre Mechanismen, Pathophysilogie und Klinik“. Springer Verlag (1999).
• Pötzsch, B.: „Protein S“. Aus: Müller-Berghaus, G., Pötzsch, B. (Hrsg.): „Hämostaseologie. Molekulare und zelluläre Mechanismen, Pathophysiologie und Klinik“. Springer Verlag (1999).