Spinale Muskelatrophie, X-chromosomal, Typ Kennedy
Spinale und bulbäre Muskelatrophie, SBMA
MIM 313200
Einführung
Die X-chromosomale Spinale Muskelatrophie vom Typ Kennedy (SBMA) ist eine progressive degenerative Erkrankung der peripheren Motoneurone mit resultierenden Lähmungserscheinungen und fakultativen Zeichen einer Androgenresistenz. Die Prävalenz ist regional unterschiedlich und reicht bis zu 1 : 6.500 in Finnland. Patienten mit SBMA zeigen eine Muskelschwäche, Muskelatrophien, Faszikulationen, eine bulbäre Symptomatik, einen Intentionstremor, eine primäre sensorische Neuropathie und eine hypertrophe Wadenmuskulatur bei negativem Babinski-Zeichen. Möglich sind eine Gynäkomastie und weitere Zeichen einer Androgenresistenz, wie Infertilität, Impotenz und testikuläre Atrophie. Der Beginn der Symptome fällt i.d.R. in die dritte bis fünfte Lebensdekade. Die Progression der Erkrankung ist langsam; die Lebenserwartung der Patienten ist kaum eingeschränkt.Genetik
Die SBMA folgt einem X-chromosomal-rezessivem Erbgang, d.h. dass nur männliche Individuen betroffen sind. Der Gendefekt betrifft den Androgen-Rezeptor in Xq11-12. Ähnlich wie bei der Chorea Huntington und bei verschiedenen Spinocerebellären Atrophien wurde in dem kodierenden Bereich des Gens bei Betroffenen eine Expansion der CAG-Trinukleotid-Repeats beobachtet. Während Gesunde 17 bis 26 dieser Repeats aufweisen, haben Betroffene 40 bis 52 CAG-Repeats. Zwar können keine genauen Voraussagen über den Verlauf gemacht werden, aber generell gilt auch bei der SBMA, dass die Krankheit früher beginnt und schwerer verläuft, je länger die CAG-Repeats bei dem Betroffenen sind. Die CAG-Repeats können sich von Generation zu Generation verlängern, verkürzen oder gleich groß bleiben, wobei die Instabilität bei paternaler Übertragung größer zu sein scheint. Die Pathophysiologie der SBMA ist kaum bekannt. Die Bindung von Dihydrotestosteron kann, muß aber nicht durch die Mutation beeinflußt werden. Daher wird zur Zeit postuliert, dass der mutierte Rezeptor eine neue, toxische Funktion annimmt (”gain-of-function”). Warum gerade Motoneurone von dieser Toxizität betroffen sind, ist noch unklar.Indikation
- Pränatale Diagnostik aus Fruchtwasserzellen oder aus Chorionzotten
- Differentialdiagnostik: Nachweis oder Ausschluß einer SBMA, besonders bei vermutetem X-chromosomalem Erbgang (keine Vater-Sohn-Vererbung; nur männliche Betroffene)
- Prädiktive Diagnostik: Testung von Personen mit betroffenen Verwandten vor Auftreten von Symptomen
Diagnostik
Der Mutationsnachweis erfolgt durch Amplifikation der CAG-Repeats im Androgen-Rezeptor-Gen mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR). Anschließend wird die Größe der PCR-Produkte mit Hilfe einer automatisierten Polyacrylamid-Gelelektrophorese bestimmt und die CAG-Repeatlänge berechnet.Untersuchungsmaterial:
(Versand durch Post oder Boten)
- mind. 1 ml EDTA-Blut
- 1 - 2 Wochen
Literatur
- Abel, A.; Danek, A.; Borasio, G.D.: "X chromosomal bulbospinal neuropathy (X-BSN, Kennedy syndrome): an illness with repetitive triplet sequences. Case report, differential diagnosis and molecular genetics aspects". Nervenarzt 67: 1011-9 (1996).
- Fischbeck, K. H.: "Kennedy disease". J. Inherit. Metab. Dis. 20: 152-8 (1997).
- Fischbeck, K. H.; Lieberman, A.; Bailey, C. K.; Abel, A.; Merry, D.E.: "Androgen receptor mutation in Kennedy's disease". Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 354: 1075-8 (1999).
- Kuhlenbaumer, G.; Bocchicchio, M.; Kress, W.; Young, P.; Oberwittler, C.; Stogbauer, F.: "X-chromosomal recessive spinobulbar muscular atrophy (Kennedy type). Description of a family, clinical aspects, molecular genetics, differential diagnosis and therapy". Nervenarzt 69: 660-5 (1998).
- La Spada, A.R.; Wilson, E.M.; Lubahn, D.B.; Harding, A.E.; Fischbeck, K.H.: "Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy". Nature 352: 77-9 (1991).
