Sichelzellanämie

MIM 603903

Einführung

Der Begriff der Sichelzellerkrankung umfaßt eine Reihe von Hämo-globinopathien, die auf ein verändertes Hämoglobin (Hämoglobin S, Hb S) zurückgeführt werden können. Dieses weist gegenüber dem normalen adulten Hämoglobin (Hb A) eine durch eine Mutation veränderte Aminosäuresequenz auf. Von pathophysiologischer Bedeutung ist die abnorme Reaktion von Hb S auf Sauerstoffentzug. Unter hypoxischen Bedingungen ist das Hb S weniger wasserlöslich als Hb A und aggregiert mit anderen Desoxy-Hb S-Molekülen zu einem polymeren Gel. Dadurch kommt es zunächst zu einer reversiblen, dann irreversiblen charakteristischen Formveränderung der Erythrozyten, dem sichelförmigen Erscheinungsbild. Die verminderte Flexibilität der Membran führt zur hämolytischen Anämie. Die eigentliche Krankheit wird durch sekundäre Schäden bestimmt. Hierzu führen eine erhöhte Viskosität des Blutes, eine verstärkte Neigung zur Haftung der Erythrozyten am Endothel und damit verbundene Gefäßverschlußkrisen bis zu Organ- bzw. Gewebsschädigungen.
Während bei heterozygot Betroffenen die Verformung der Erythrozyten (Sichelzellmerkmal) nur unter deutlich reduzierter Sauerstoffspannung beobachtet werden kann und die Lebenserwartung kaum beeinträchtigt ist, kommen die Krankheitssymptome bei homozygot Betroffenen bereits früh zur Ausprägung. Bei der homozygoten Form der Sichelzell-Hämoglobinopathie leiden die Patienten unbehandelt bereits im 6. Lebensmonat an Gedeihstörungen, körperlichen und geistigen Entwicklungsverzögerungen, intravasalen Thrombosierungen und einer erhöhten Infektanfälligkeit. Im Bereich der Gelenke treten Osteomyelitiden oder akute Gelenkentzündungen auf. Schmerzkrisen in verschiedenen Organbereichen, Thorax und Abdomen, Krampfanfälle bis hin zu Komata kennzeichnen den weiteren Verlauf der Erkrankung.
Langfristig stehen die Entwicklung einer Herzinsuffizienz durch rezidivierende Veränderungen der Lungenstrombahn sowie Leberinfarkte und eine Niereninsuffizienz durch Papilleninfarzierung im Vordergrund. Infarkte der Retina, Glaskörperblutungen und Netzhautablösungen sind weitere Komplikationen, die neben der allgemein eingeschränkten Leistungsfähigkeit und der deutlich reduzierten Lebenserwartung zu beobachten sind.
Neben der einzigen kurativen Therapie, der Knochenmarktransplantation, kann nur symptomatisch therapiert werden. Prophylaktisch empfiehlt sich postnatal eine Penicillinprophylaxe zur Vermeidung einer fulminanten Pneumokokkensepsis.

Genetik

Die Sichelzellanämie folgt einem autosomal rezessiven Erbgang. Sämtliche Erscheinungen können auf einen einzigen Nukleotidbasenaustausch im ß-Globin-Gen zurückgeführt werden. Die Sichelzellmutation ist eine Substitution von Adenin gegen Thymin in Codon 6. Durch diese Substitution wird in der ß-Globinkette des Hb S die Aminosäure Valin statt Glutaminsäure eingebaut. Das Allel für das Hb S verhält sich kodominant zu dem Allel für Hb A. Heterozygote besitzen einen Hb S-Anteil von 20 bis 45% und Homozygote von 60 bis 90% an Gesamt-Hb besitzen.
Die starken Schwankungen in den Hb S-Werten aufgrund des unterschiedlichen Hb F-Anteils (fetales Hämoglobin) am Gesamt-Hb ist abhängig von der Aktivität des Gamma-Ketten-Genlocus.

Indikation

• Pränataldiagnostik: Ermittlung des fetalen Genträgerstatus bei Risikoschwangerschaften
• Postnataldiagnostik: Ermittlung des Genträgerstatus bei klinischen Hinweisen auf eine Sichelzellänamie
• Überträgerdiagnostik: Nachweis des Überträgerstatus bei Eltern betroffener Kinder

Diagnostik

Aus dem Genlocus des ß-Globingens auf dem Chromosom 11p15 werden genomische Sequenzen mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) amplifiziert. Anschließend wird das Exon 1 sequenziert, in dem sich das Codon 6 befindet.

Untersuchungsmaterial:
(Versand durch Post oder Boten; Chorionzottenmaterial kühlen)

• 10 ml EDTA-Blut oder
• ca. 2 ml Fruchtwasser oder
• 3 mg Chorionzottenmaterial

Dauer der Untersuchung:

• 10 Tage
• pränatal - nach Absprache: 4 Tage

Literatur

• Adams, R.J.: “Sickle cell disease and stroke (Editorialsevere anemia)“. Arch. Intern. Med. 6: 517-521 (1910).
• Ingram, V.M.: „A specific chemical difference between the globins of normal human and sickle-cell anemia haemoglobin“. Nature 178: 792-794 (1956).
• Kan, Y.W.; Dozy, A.M.: “Antenatal diagnosis of sickle-cell anaemia by DNA analysis of amniotic-fluid cells“. Lancet II: 910-912 (1978).
• Luzzatto, L.; Goodfellow, P.: “Sickle cell anemia: a simple disease with no cure“. Nature 337: 17-18 (1989).
• Allison, A.C.: “Protection afforded by sickle-cell trait against subtertian malarial infection“. Brit. Med. J. I: 290-294 (1954).
• Chang, J.C.; Kan, Y.W.: “Antenatal diagnosis of sickle cell anaemia by direct analysis of the sickle mutation“. Lancet II: 1127-1129 (1981).
• Cheung, M.C.; Goldberg, J.D.; Kan, Y.W.: “Prenatal diagnosis of sickle cell anaemia and thalassaemia by analysis of fetal cells in maternal blood“. Nature Genet. 14: 264-268 (1996).
• Dickerhoff, R.; Von Rücker, A.; Kohne, E.: “Sichelzellerkrankungen in Deutschland“. Deutsch. Ärztebl. 95,26 (43): A-1675-1679 (1998).