Beta-Thalassämie

MIM 141900

Einführung

Thalassämien sind genetisch bedingte Störungen der Hämoglobinsynthese, die mit fehlender oder verminderter Hämoglobinkettensynthese einhergehen. Das physiologische Hämoglobinmolekül besteht aus vier Häm-Molekülen - mit je einem Eisenion als Liganden - und dem Globinanteil, der aus jeweils zwei Paaren von Polypeptidketten besteht. Je nach Zusammensetzung des tetrameren Hämoglobins werden verschiedene Hämoglobine unterschieden, deren Bildung für embryonale, fetale und postnatale Entwicklungsphasen charakteristisch ist. Durch die von den Thalassämien beeinflußte physiologische Bildungsrate der Globinketten kommt es zur Bildung instabiler Hämoglobin-Moleküle. Bei alpha-Thalassämien ist die alpha-Globinkette, bei den häufigeren beta-Thalassämien die beta-Kette von dem genetischen Defekt betroffen, wobei beta0-Thalassämien (homozygote Form) von beta+-Thalassämien (heterozygote Form) unterschieden werden.
Die heterozygote beta-Thalassämie (beta+-Thalassämie; Thalassaemia minor) wird autosomal rezessiv vererbt und bleibt in der Regel klinisch unauffällig. Die Diagnose erfolgt meistens im Rahmen von Blutbildkontrollen. Das Blutbild zeigt eine ausgeprägte Mikrozytose und Hypochromasie der Erythrozyten mit oder ohne eine leichten Anämie. Es werden etwa 80% der beta-Ketten eines Gesunden synthetisiert. Bei Streßsituationen, wie z.B. einer Schwangerschaft, kann es zu behandlungsbedürftigen Anämien kommen. Da die beta-Globinketten in physiologisch relevanter Menge erst postnatal gebildet werden (antenatal wird das fetale Hämoglobin Hb F gebildet), manifestiert sich die beta-Thalassämie meist erst im zweiten Lebensjahr.
Bei der homozygoten beta-Thalassämie (beta0-Thalassämie; Thalasaemia major) werden keine beta-Ketten mehr gebildet. Sie führt unbehandelt im 1. oder 2. Lebensjahr zum Tod. Die pränatale Diagnostik hat daher den Ausschluß oder Nachweis der homozygoten Erkrankung zum Ziel. Betroffene Patienten leiden an einem Substratmangel bei der Hämoglobinsynthese und andererseits an einem patho-physiologisch bedeutsamen Überschuß an alpha-Globinketten. Diese präzipitieren aufgrund ihrer schlechteren Wasserlöslichkeit in den erythroiden Vorläufern im Knochenmark und führen zu einer ineffektiven Erythropoese, einer intramedullären Hämolyse und schweren Anämien. Die Anämien führen zu einer Erythropoetin-vermittelten Hyperplasie des Knochenmarks. Die Folge sind Skelettdeformitäten und ein erhöhter Folat- und Energiebedarf. In der Regel besteht ein lebenslanger monatlicher Transfusionsbedarf.
Von Bedeutung für den Patienten sind vor allem die Folgen der Transfusionstherapie (z.B. mögliche Unverträglichkeitsreaktion), virale Infektionen oder eine fulminante Sepsis nach Milzexstirpation.
Im Vergleich mit der beta0-Thalassämie sind die Anämien bei der Thalassämie intermedia weniger stark ausgeprägt. Die Entwicklung im Kindesalter ist normal und die Lebenserwartung nicht wesentlich verkürzt. Die Thalassämie intermedia wird sowohl durch die homozygote und doppelt heterozygote Anlage einer leichten beta-Thalassämie, der meist milden delta/beta -Thalassämie, als auch durch die Kombination einer dieser leichten mit einer schweren beta-Thalassämie verursacht. Eine Therapie ist in der Regel nicht erforderlich.

Genetik

Die genetische Information für die Synthese der Globinketten befindet sich auf dem kurzen Arm des Chromosom 11 in der Bande 11p15. Die Art und Anzahl an Mutationen, die im beta-Globin-Gen gefunden werden, sind sehr heterogen. Daher sind die meisten homozygoten Genträger nicht im eigentlichen Sinne homozygot für eine bestimmte Mutation sondern compound heterozygot, da beide Allele von einer jeweils anderen in der Wirkung aber synergistischen Mutation betroffen sind.

Indikation

• Pränataldiagnostik: Ermittlung des fetalen Genträgerstatus bei begründetem Verdacht auf das Vorliegen einer homozygoten-Thalassämie
• Postnataldiagnostik: Ermittlung des Genträgerstatus bei Verdacht auf das Vorliegen einer beta-Thalassämie major und zur Charakterisierung von beta-Globin Varianten, die nicht mit konventionellen Hämoglobinuntersuchungen identifiziert werden können
• klinisches Bild der Hämochromatose ohne diagnostische Bestätigung

Diagnostik

Da die Mutationsverteilung im beta-Globingen sehr heterogen ist und keine Mutationscluster auftreten, werden die Exone, in denen Mutationen beschrieben wurden, in ihrer Gesamtsequenz analysiert. Aus dem Genlocus des beta-Globingens auf dem Chromosom 11p15 werden genomische Sequenzen mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) amplifiziert. Drei Exone mit ihren flankierenden Sequenzen werden sequenziert und auf Mutationen untersucht.

Untersuchungsmaterial:
(Versand durch Post oder Boten; Chorionzottenmaterial kühlen)

• 10 ml EDTA-Blut oder
• ca. 2 ml Fruchtwasser oder
• 3 mg Chorionzottenmaterial

Dauer der Untersuchung:

• 14 Tage; pränatal - nach Absprache: 4 Tage

Sonstiges

Mit einer Heterozygotenhäufigkeit von bis zu 20% in bestimmten Gebieten gehören Thalassämien zu den häufigsten genetisch bedingten Erkrankungen. Die Thalassämien kommen vor allem in einer Zone vor, die sich vom Mittelmeer über den vorderen Orient und Indien bis nach Südostasien erstreckt. In Europa sind Thalassämien in Italien und Griechenland am häufigsten. Allerdings gewinnt diese Erkrankung durch Immigrationsprozesse auch zunehmend in anderen Teilen Europas an Bedeutung.

Literatur

• Atweh, G.F.; Anagnou, N.P.; Forget, B.G.; Kaufman, R.E.: “Beta-thalassemia resulting from a single nucleotide substitution in an acceptor splice site“. Nucleic Acids Res. 13: 777-790 (1985).
• Baysal, E.; Carver, M.F.H.: “The beta- and delta-thalassemia repository (eighth edition)“. Hemoglobin 19: 213-236 (1995).
• Cai, S.P.; Chang, C.A.; Zhang, J.Z.; Saiki, R.K.; Erlich, H.A.; Kan, Y.W.: “Rapid prenatal diagnosis of beta-thalassemia using DNA amplification and nonradioactive probes“. Blood 73: 372-374 (1989).
• Cheung, M.C.; Goldberg, J.D.; Kan, Y.W.: “Prenatal diagnosis of sickle cell anaemia and thalassaemia by analysis of fetal cells in maternal blood“. Nature Genet. 14: 264-268 (1996).
• Sierakowska, H.; Sambade, M.J.; Agrawal, S.; Kole, R.: “Repair of thalassemic human betaglobin mRNA in mammalian cells by antisense oligonucleotides“. Proc. Nat. Acad. Sci. 93: 12840-12844 (1996).
• Williamson, D.; Perry, D.J.; Brown, K.; Langdown, J.V.; de Silva, C.: “Compound heterozygosity for two beta chain variants: Hb S (beta6(A3)glu-val) and the high affinity variant Hb San Diego (beta109(G11)valmet)“. Hemoglobin 19: 27-32 (1995).