TSH-Rezeptor-Gen Mutationen

TSH = Thyreodea Stimulierendes Hormon

MIM 603372

Einführung

Das Thyreodea-stimulierende Hormon (TSH) steuert die Differenzierung, das Wachstum und die Funktion der Schilddrüse. TSH bindet an einen spezifischen Rezeptor im Bereich der Zellmembran der Thyreozyten. Durch diese Bindung können zwei unterschiedliche zytoplasmatische Signalkaskaden aktiviert werden. Während die durch Adenylatcyklase und c-AMP gesteuerte Kaskade im wesentlichen für Jodaufnahme, Hormonsekretion und für Wachstum und Differenzierung der Thyreozyten verantwortlich ist, stimuliert die Phospholipase C / Inositolphosphat-Kaskade die Schilddrüsenhormonsynthese und Jodination. Störungen im TSH-Rezeptor verursachen die beiden wichtigsten Formen der Schilddrüsenüberfunktion, den Morbus Basedow und die funktionelle Autonomie. Während beim Morbus Basedow die Stimulation des TSH-Rezeptors durch Autoantikörper hervorgerufen wird, führen bei der funktionellen Autonomie Punktmutationen im TSH-Rezeptorgen zu einer dauerhaften Stimulation, welche zur Bildung von funktionell autonomen Knoten der Schilddrüse (AFTNs) führen kann.
AFTNs stellen klinisch und morphologisch heterogene Läsionen dar. Die Mehrzahl der AFTNs zeigen histopathologische Merkmale hyperplastischer Knoten und nur in einem kleinen Teil finden sich Kriterien eines follikulären Adenoms. In der Regel treten AFTNs als solitäre Knoten auf, können aber auch innerhalb von multinodösen Strumen vorkommen. Die Mehrzahl der AFTNs geht mit einer manifesten oder subklinischen Hyperthyreose einher, verbunden mit meist totaler und seltener partieller Suppression perinodulären Schilddrüsengewebes. In seltenen Fällen kann ein AFTN auch mit einer Euthyreose einhergehen.

Genetik

Der TSH-Rezeptor gehört zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Neben einer extrazellulären hormonbindenden Domäne besteht er aus 7 Transmembran-Domänen und einer intrazellulären Domäne.
Der Erkrankung liegt ein autosomal-dominanter Erbgang zugrunde. Das Gen, das für den TSH-Rezeptor kodiert, liegt auf Chromosom 14 (14q31) und besteht aus 10 Exonen (2295 Basenpaare kodierende Sequenz). Die Mehrzahl der somatischen Mutationen, die zur Ligandenunabhängigkeit des Rezeptors führen, sind in den Transmembran-Domänen von Exon 10 kodiert. Daneben gibt es Keimbahnmutationen im TSH-Rezeptorgen in allen 10 Exonen des Gens.

Indikation

• Schilddrüsenüberfunktion

Diagnostik

Der Nachweis von Mutationen im TSH-Rezeptorgen erfolgt durch direkte DNA-Sequenzierung. Dazu wird aus den Patientenproben DNA extrahiert, die einzelnen Exone des TSH-Rezeptorgens mittels der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) amplifiziert und anschließend automatisch sequenziert.
Auf Grund der Größe des Exons 10 sind zur vollständigen Abdeckung seiner Sequenz fünf einzelne Reaktionen nötig, während alle anderen Exone durch eine einzige Reaktion abgedeckt werden. Das bedeutet, dass zum Nachweis von somatischen Mutationen nur 6 Reaktionen (5 aus Exon 10 und 1 aus Exon 9) durchgeführt werden, zum vollständigen Nachweis aller möglichen Keimbahn- und somatischen Mutationen 14 Sequenzierungen nötig sind.

Untersuchungsmaterial:
(Versand durch Post oder Boten; Chorionzottenmaterial kühlen)

• 3 - 5 ml EDTA-Blut
  Nachweis von Keimbahn- und somatischen Mutationen
• Schilddrüsen-Biopsat von AFTNs und umgebendes nicht-noduläres Schilddrüsengewebe
  Nachweis von somatischen Mutationen
  (auch aus in Paraffin eingebetteten Geweben)

Dauer der Untersuchung:

• 10 - 14 Tage

Literatur

• Führer, D.; Mix, M.; Willgerodt, H.; Holzapfel, H.P.; von Petrykowski, W.; Wonerow, P.; Paschke, R.: “Autosomal dominant nonautoimmune hyperthyroidism Clinical features - diagnosis - therapy“. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 106/4: 10-15 (1998).
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• Lax, SF.; Semlitsch, G.; Schauer, S.; Zatloukal, K.; Langsteger, W.; Eber, O.; Höfler, G.: „Punktmutationen des Thyrotropin-Rezeptor-Gens in funktionell-autonomen Knoten der Schilddrüse: Korrelation mit Klinik und Morphologie“. Verh. Dtsch. Ges. Path. 81: 145-50 (1997).
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