Williams-Beuren-Syndrom (WBS)

MIM 194050

Einführung

Die charakteristischen Merkmale des Williams-Beuren-Syndroms wurden von Williams et al. (1961) und Beuren (1972) unabhängig voneinander beschrieben. Martin et al. (1984) stellten fest, daß das beschriebene körperliche Erscheinungsbild dem glich, welches Fanconi et al. (1952) unter dem Begriff der „idiopathischen infantilen Hyperkalzämie“ beschreiben hatten. Prävalenzangaben schwanken zwischen 1:20.000 und 1:50.000 (Martin et al., 1984) bzw. 1:10.000 (Franco A. Laccone; Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 19, 1995).

Symptomatik

In den ersten zwei Lebensjahren tritt eine Hyperkalzämie mit der entsprechenden klinischen Symptomatik auf (Anorexie, Obstipation, Gedeihstörungen, häufiges Erbrechen). Diese Symptome sind von vorübergehender Art und lassen sich durch eine Calcium- und Vitamin-D-arme Diät bessern. Die typischen Gesichtsdysmorphien werden in der englisch-sprachigen Literatur als „Elfen-Gesicht“ bezeichnet und zeichnen sich durch einen breiten Vorderkopf, aufgewölbte Nase, breiten Mund, volle Lippen, breiten Zahnabstand, schlanke Kopfform, schmales Kinn und flachen Nasenrücken aus. Die genannten Gesichtsdysmorphien sind in den ersten Lebensmonaten nicht leicht erkennbar, so daß die Erstdiagnose durch-schnittlich erst im Alter von 4 Jahren ermittelt wurde (Morris et al., 1988). Eine frühe Diagnosestellung ist allerdings schon häufiger im Alter von 18 Monaten möglich, da in diesem Alter bereits die typischen Gesichts-morphologie erkennbar ist.
Weitere Merkmale sind eine supravalvuläre Aortenstenose, Pulmonalstenose und Ventrikelseptumdefekt, Fehlbildungen der Nieren oder der ableitenden Harnwege sowie geistige Retardierung mit einem IQ zwischen 50 und 80. Die Wachstumskurve zeigt während der ersten vier bis fünf Jahre einen deutlichen Rückstand. Die Patienten erreichen eine Endgröße, die an der unteren Grenze des Normbereiches liegt. Die Stimmlage ist oft tief und rauh und die Iris zeigt ein sternförmiges Muster.
Ein Leitsymptom ist die primäre psychomentale Retardierung, mit der ein charakteristisches Leistungs- und Persönlichkeitsbild einhergeht. Im Leistungsbereich fallen ausgeprägte Schwächen hinsichtlich der grob-, fein- und visumotorischen Steuerung sowie des rechnerischen Denkens auf. Die sprachliche Leistungen der Kinder entsprechend im Großen und Ganzen ihrem Entwicklungsalter, wobei ein den sozialen Kontakt förderndes Kommunikationsverhalten beobachtet wird. Allerdings werden selten Freundschaften mit Gleichaltrigen geschlossen und es wird von sozialen Problemen berichtet. Neben diesen werden Verhaltensauffälligkeiten wie eine Aufmerksamkeitsstörung mit Hyperaktivität, eine erhöhte Ängstlichkeit und Geräuschempfindlichkeit bemerkt.

Genetik

Das Williams-Beuren-Syndrom wird mit variabler Expressivität autosomal-dominant vererbt und ist eine, von wendigen Fällen abgesehen, sporadisch vorkommende Erkrankung. Die supravaskuläre Aortenstenose (SVAS) stellt eines der häufigsten Symptome beim WBS (etwa 50 bis 80%) dar. Bei der auch isoliert vorkommenden SVAS wurde eine Deletion um 3`-Ende des Elastin-Gens (ELN) auf Chromosom 7 (7p11.23) nachgewiesen. Die daraufhin durchgeführte Untersuchung an Kindern mit WBS konnte eindeutig eine Mikrodeletion in der Region 7p11.23 nachweisen. Das Elastin-Gen war bei allen untersuchten Kindern vollständig mitdeletiert. Die totale Deletion des Elastin-Gens kann ebenso die Entstehung der SVAS, weitere Gefäßveränderungen oder Fehlbildungen und Symptome beim WBS wie Hautveränderungen, faziale Dysmorphie, Diverticulosis coli und Hernien erklären. Die geistige Behinderung und das besondere neuropsychologische Profil der Kinder mit WBS sowie die Hyperkalzämie und Veränderungen des Skeletts und Gelenkapparates können wahrscheinlich nicht allein von einer kompletten Deletion des Elastin-Gens verursacht werden. So wird angenommen, daß mindestens ein weiteres Gen für das vollständige Erscheinungsbild des WBS-Syndroms mitverantwortlich ist. Es ist noch zu klären, ob bei allen Fällen von WBS eine komplette Deletion des Elastin-Gens vorkommt. Eine weitere Aufgabe, die mit Hilfe der Molekulargenetik erbracht werden kann, ist die Suche nach den Genen, die für die Hyperkalzämie, den erniedrigten Calcitonin-Spiegel und insbesondere die geistige Retardierung beim WBS verantwortlich sind.

Diagnostik

Untersuchungsmaterial:
(Versand durch Post oder Boten; Chorionzottenmaterial kühlen)

peripheres Blut (heparinisiert; 5 ml)
Fetalblut (heparinisiert, 0,5-2,0 ml)
1–2 ml natives Fruchtwasser
0,5-1,0 mg Chorionzotten

Dauer der Untersuchung:

Heparinblut: 7-10 Tage
Fruchtwasser: ca. 3 Wochen
Chorionzotten: ca. 3 Wochen

Literatur

Beuren, A. J. : „Supravalvular aortic stenosis: a complex syndrome with and without mental retardation“. Birth Defects Orig. Art. Ser. VIII (5): 45-56, 1972.
Fanconi, G.; Girardet, P.; Schlesinger, B.; Butler, N.; Black, J. A. : „Chronische Hypercalcaemie, kombiniert mit Osteosklerose, Hyperazotaemie, Minderwuchs und kongenitalen Missbildungen.“ Helv. Paediat. Acta 7: 314-334, 1952.
Martin, N. D. T.; Snodgrass, G. J. A. I.; Cohen, R. D. : „Idiopathic infantile hypercalcaemia--a continuing enigma.“ Arch. Dis. Child. 59: 605-613, 1984.
Morris, C. A.; Demsey, S. A.; Leonard, C. O.; Dilts, C.; Blackburn, B. L. : „Natural history of Williams syndrome: physical characteristics.“ J. Pediat. 113: 318-326, 1988.
Williams, J. C.; Barratt-Boyes, B. G.; Lowe, J. B. : „Supravalvular aortic stenosis.“ Circulation 24: 1311-1318, 1961.